综述：Diospyrin：生物合成、在植物界的分布及治疗潜力

《Phytochemistry Reviews》：Diospyrin: biosynthesis, distribution in the plant kingdom, and therapeutic potential

本综述系统梳理了双萘醌类天然产物Diospyrin的植物来源、生物合成途径、广泛药理活性（包括抗菌（尤其抗结核）、抗癌、抗寄生虫等）及其作用机制（如抑制DNA旋转酶、拓扑异构酶I等），并指出其细胞毒性等局限性，为开发新型抗感染和抗肿瘤药物提供了重要结构先导。

　　

引言

Diospyrin（化学名：5-羟基-6-(5-羟基-7-甲基-1,4-二氧代萘-2-基)-7-甲基萘-1,4-二酮）是一种天然双萘醌化合物，首次从山柿（Diospyros montana Roxb.）的心材中分离获得。其结构经X射线晶体学证实为C-2/C-6'连接的7-甲基胡桃醌二聚体，呈橙红色立方晶体，水溶性差但溶于有机溶剂。除Diospyros属外，近缘属Euclea也产生该化合物，故又名Euclein。

生物合成

Diospyrin通过乙酸-多马隆酸途径（聚酮化合物途径）生物合成。该途径涉及乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A在聚酮合酶（PKS）催化下形成萘环中间体，氧化后生成7-甲基胡桃醌，最终通过C-2与C-6'偶联二聚化形成Diospyrin。关键步骤包括聚酮还原酶介导的脱氧和环化反应。

分布

Diospyrin分布于柿树科（Ebenaceae）的Diospyros和Euclea属植物中，已在33种Diospyros和3种Euclea中发现，主要富集于根、茎及树皮。其在植物体内的分布支持了Diospyros与Euclea的系统发育亲缘关系。

治疗潜力

抗菌活性

Diospyrin对耐药结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）具有抑制作用（MIC=8 μg/mL），机制涉及抑制钾离子摄取及DNA旋转酶B亚基（GyrB）的ATP酶活性，通过非竞争性结合GyrB的N端结构域阻断DNA超螺旋化。此外，对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）等革兰氏阳性菌也有活性，但抗幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）尿素酶作用较弱。

抗癌与细胞毒性

Diospyrin对多种癌细胞系（如艾氏腹水癌（EAC）、乳腺癌MCF-7、宫颈癌HeLa等）展现细胞毒性，机制包括：

1. 1.
   抑制拓扑异构酶I（Topoisomerase I），稳定DNA-酶可切割复合物；
2. 2.
   诱导内质网和线粒体途径的凋亡，调控钙离子稳态；
3. 3.
   通过氧化应激产生活性氧（ROS）；
4. 4.
   调节NF-κB、MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR信号通路。
   脂质体包裹可增强其抑瘤活性并降低毒性。其对正常细胞（如人外周血单核细胞PBMC）的毒性较低，显示选择性。

抗寄生虫活性

对利什曼原虫（Leishmania donovani）、疟原虫（Plasmodium falciparum）和锥虫（Trypanosoma cruzi）均有显著抑制作用。机制包括：

1. 1.
   抑制寄生虫拓扑异构酶I；
2. 2.
   干扰线粒体电子传递链，耗竭ATP；
3. 3.
   抑制泛醌生物合成；
4. 4.
   诱导凋亡样死亡。
   计算机模拟显示其与利什曼原虫蝶啶还原酶1（PTR1）和热休克蛋白100（HSP100）高亲和力结合。

抗炎及其他活性

Diospyrin通过抑制环氧合酶（COX-1/COX-2）和脂氧合酶（LOX）减少前列腺素和白三烯生成，并调控p38 MAPK/CHOP/Fas通路抑制炎症因子释放。此外，具抗过敏、抗糖尿病（抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B，PTP1B）、抗氧化、神经保护（抑制乙酰胆碱酯酶AChE）及镇静作用。

毒性

Diospyrin对正常细胞（如Balb/c 3T3成纤维细胞）有中等细胞毒性，但急性毒性试验中未引起小鼠死亡。其 mutagenicity 需关注，肝肾功能影响较小。

结论

Diospyrin作为结构先导化合物，在抗菌、抗癌和抗寄生虫领域具开发潜力，但需通过结构修饰和临床研究优化其治疗窗口。