KRAS G12C突变NSCLC二线治疗新突破：Adagrasib vs 多西他赛III期研究结果公布，PARP抑制剂联合免疫维持治疗未能超越化疗标准

《Im Fokus Onkologie》：Erstlinientherapie bei metastasiertem NSCLC ohne adressierbare Mutationen

针对KRAS G12C突变晚期NSCLC患者后线治疗困境，KRYSTAL-12研究证实Adagrasib较Docetaxel显著延长PFS（5.5 vs 3.8个月，HR 0.58）；而KEYLYNK-006研究显示，在非鳞NSCLC一线维持治疗中，Pembrolizumab联合Olaparib未优于Pembrolizumab联合Pemetrexed标准方案，提示PARP抑制剂在该人群的局限性。

　　

在肺癌治疗领域，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了绝大多数病例，其中KRAS基因突变是最常见的驱动突变之一。长期以来，KRAS靶向药物的研发充满挑战，被称为"不可成药"靶点。直到近年来，针对特定KRAS G12C突变的抑制剂才取得突破。与此同时，对于无驱动基因突变的晚期NSCLC患者，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗已成为标准一线治疗方案，但如何优化后续维持治疗策略仍是临床研究的重点。

在这样的背景下，两项重要的III期临床研究结果相继公布。KRYSTAL-12研究聚焦于后线治疗，比较了KRAS抑制剂Adagrasib与标准化疗多西他赛在经治KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效；而KEYLYNK-006研究则探索了一线治疗中PARP抑制剂Olaparib联合PD-1抑制剂Pembrolizumab作为维持治疗的潜力。

研究方法主要包括多中心、随机、开放标签的III期临床试验设计。KRYSTAL-12研究纳入了453例在接受含铂化疗联合免疫检查点抑制剂或单药免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展的KRAS G12C突变NSCLC患者，随机分配至Adagrasib组或多西他赛组。主要终点为无进展生存期（PFS）。KEYLYNK-006研究则入组了1003例初治、无EGFR/ALK/ROS1突变的IV期非鳞NSCLC患者，所有患者先接受4周期Pembrolizumab联合培美曲塞和铂类的诱导治疗，之后672例达到疾病控制（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）的患者随机进入维持治疗阶段，比较Pembrolizumab联合Olaparib与Pembrolizumab联合培美曲塞的疗效，双主要终点为PFS和总生存期（OS）。

KRYSTAL-12研究结果

疗效分析

Adagrasib组的中位PFS为5.5个月，显著优于多西他赛组的3.8个月（风险比[HR] 0.58；p < 0.0001）。这意味着Adagrasib将疾病进展或死亡的风险降低了42%。此外，Adagrasib在颅内病灶控制和症状控制时间方面也显示出优势。然而，总生存期数据在当时分析时尚未成熟。

安全性分析

两组任何级别不良事件（AE）的发生率数值上相似，但Adagrasib组的胃肠道不良事件发生率几乎是多西他赛组的两倍。研究中共有5例死亡被认为与治疗相关，其中4例发生在Adagrasib组。

患者报告结局

评论专家指出，该研究未全面公布患者报告结局（PROs），虽然Adagrasib提高了客观缓解率，可能带来更好的症状控制，但两组的生活质量相似。

KEYLYNK-006研究结果

疗效终点

中位随访39.9个月时，Olaparib联合组的中位PFS为7.1个月，反而差于培美曲塞联合组的8.3个月（HR 1.12；p = 0.87）。最终分析显示，两组的OS也无显著差异（20.7个月 vs 23.0个月；HR 1.04；p = 0.6649）。Olaparib组的客观缓解率（ORR）为16.6%，低于培美曲塞组的20.0%。

安全性及后续治疗

Olaparib联合组3-5级不良事件发生率为26.1%，略低于培美曲塞联合组的30.1%。两组接受后续治疗的比例相近（Olaparib组48.1% vs 培美曲塞组43.6%）。

结论与讨论

KRYSTAL-12研究证实，对于经治的KRAS G12C突变NSCLC患者，Adagrasib是比多西他赛更有效的治疗选择，显著改善了PFS。这是KRAS靶向治疗领域的重要进展，为这类特定突变患者提供了新的靶向治疗希望。然而，胃肠道毒性需要关注，且总生存获益有待最终确认。

KEYLYNK-006研究则得出了阴性结果，表明在无特定驱动基因突变的转移性非鳞NSCLC的一线维持治疗中，在Pembrolizumab基础上加用PARP抑制剂Olaparib，未能超越当前标准（Pembrolizumab联合培美曲塞）的疗效。这提示，在生物标志物未加选择的全人群中，PARP抑制剂的加入并不能为免疫联合化疗的疗效带来额外提升，明确了PD-1抑制剂联合化疗仍是该人群的标准一线维持方案。

这两项研究均发表在《Im Fokus Onkologie》杂志，为晚期NSCLC的精准治疗和标准治疗优化提供了高级别循证医学证据，分别肯定了一种新的靶向治疗策略和否定了一种探索性的联合治疗策略，对临床实践具有明确的指导意义。