KRAS抑制剂Adagrasib二线治疗NSCLC获突破，PARP抑制剂联合免疫维持治疗未达预期

《Im Fokus Onkologie》：KRAS-mutiertes NSCLC: PFS-Daten zu KRAS-Inhibitor Adagrasib publiziert

针对KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗难题，KRYSTAL-12研究证实Adagrasib较Docetaxel显著延长无进展生存期（PFS）（HR 0.58）；而KEYLYNK-006研究显示，在转移性非鳞NSCLC一线维持治疗中，Pembrolizumab联合Olaparib未优于标准Pembrolizumab联合Pemetrexed方案，提示精准靶向治疗需持续探索。

　　

在肺癌的治疗领域，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了绝大多数病例，其中KRAS基因突变是一种常见的驱动突变，尤其G12C位点突变在部分患者中检测到。长期以来，针对KRAS这一“不可成药”靶点的药物开发充满挑战。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗已成为无特定驱动基因突变晚期NSCLC的一线标准治疗，但对于治疗后进展的患者，特别是存在KRAS G12C突变的患者，有效的后线治疗选择有限，传统化疗药物多西他赛（Docetaxel）疗效不尽如人意，且副作用明显。因此，开发高效、低毒的靶向KRAS G12C的抑制剂成为临床迫切需求。另一方面，对于无靶向突变的人群，一线治疗后的维持治疗策略也在不断优化探索中，例如尝试在免疫维持基础上联合其他靶点药物如PARP（多聚ADP-核糖聚合酶）抑制剂，以期进一步延长患者的生存获益。正是在这样的背景下，两项重要的III期临床研究KRYSTAL-12和KEYLYNK-006的结果相继公布，为上述临床难题提供了最新的循证医学证据。相关研究报道发表于《Im Fokus Onkologie》杂志。

研究人员主要采用了随机、开放标签的III期临床试验设计。KRYSTAL-12研究（N=453）纳入经含铂化疗联合或不联合ICI一线治疗后进展的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，随机分配至Adagrasib组或多西他赛组，主要终点为无进展生存期（PFS）。KEYLYNK-006研究（N=1003）纳入无EGFR/ALK/ROS1突变的转移性非鳞NSCLC患者，所有患者先接受4周期帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合培美曲塞和铂类的诱导治疗，达到疾病控制（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）的患者（N=672）再随机分组，分别接受帕博利珠单抗联合奥拉帕利（Olaparib）或帕博利珠单抗联合培美曲塞的维持治疗，主要终点为PFS和总生存期（OS）。研究对疗效终点（如PFS、OS、客观缓解率）和安全性（不良事件发生率）进行了统计分析。

KRYSTAL-12研究：Adagrasib versus Docetaxel in KRAS^G12C-mutated non-small-cell lung cancer

该部分研究旨在评估KRAS^G12C抑制剂Adagrasib在经治晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，与标准化疗多西他赛相比，Adagrasib治疗组的中位无进展生存期（PFS）显著延长，为5.5个月对比3.8个月，疾病进展或死亡的风险比（HR）为0.58，具有显著的统计学意义（p < 0.0001）。这表明Adagrasib能有效控制疾病进展。此外，研究还报告Adagrasib在颅内病灶的缓解和症状控制时间方面也显示出优势。然而，总生存期（OS）数据在当时分析时尚未成熟。在安全性方面，虽然两组任何级别不良事件（AE）发生率数值上相似，但Adagrasib组胃肠道不良事件发生率几乎是多西他赛组的两倍，且共有5例死亡被认为与研究治疗相关（Adagrasib组4例，多西他赛组1例）。评论者指出，该研究未全面报告患者报告结局（Patient-Reported Outcomes），且两组生活质量相似。

KEYLYNK-006研究：Pembrolizumab Plus Olaparib Versus Pembrolizumab Plus Pemetrexed as Maintenance Therapy

该部分研究探讨在诱导化疗联合免疫治疗后，采用PARP抑制剂奥拉帕利联合帕博利珠单抗作为维持治疗，是否能优于帕博利珠单抗联合培美曲塞的标准维持方案。经过中位39.9个月的随访，在第二次中期分析中，奥拉帕利联合组的中位PFS为7.1个月，反而短于培美曲塞联合组的8.3个月（HR 1.12），差异无统计学意义。最终分析显示，两组的OS也无显著差异，中位OS分别为20.7个月和23.0个月（HR 1.04）。客观缓解率（ORR）在奥拉帕利组为16.6%，低于培美曲塞组的20.0%。在安全性方面，奥拉帕利联合组3-5级不良事件发生率为26.1%，略低于培美曲塞联合组的30.1%。后续抗肿瘤治疗的比例在两组间相近（奥拉帕利组48.1% vs 培美曲塞组43.6%）。

综合KRYSTAL-12研究的结果，可以得出结论：对于既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS^G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，Adagrasib相较于标准化疗多西他赛，能够显著延长无进展生存期，证实了其作为该人群有效后线治疗选择的潜力。尽管其在颅内活性方面可能具有优势，但需要注意其特定的胃肠道毒性谱。该研究为KRAS靶向治疗在这一难治人群中的应用提供了强有力的支持。而KEYLYNK-006研究则得出了阴性结果，表明在无特定驱动基因突变的转移性非鳞NSCLC患者中，一线诱导治疗后采用帕博利珠单抗联合奥拉帕利作为维持治疗，未能显示出优于当前标准维持方案（帕博利珠单抗联合培美曲塞）的疗效，无论是在无进展生存期还是总生存期方面。这提示，在此类患者群体中，PD-1抑制剂联合化疗后继续使用培美曲塞维持治疗仍然是标准方案，PARP抑制剂的加入并未带来额外获益。这两项研究的结果凸显了肿瘤精准医疗的重要性，即针对特定驱动基因突变（如KRAS^G12C）的靶向治疗能够在相应人群中取得突破，而缺乏生物标志物选择的广泛联合策略可能难以成功。它们为临床实践提供了明确的指引，并指出了未来研究需要关注的方向，例如进一步优化KRAS抑制剂的疗效和安全性，以及探索其他可能从PARP抑制剂联合免疫治疗中获益的肺癌亚群。研究发表于《Im Fokus Onkologie》2025年第28卷第6期，作者包括Barlesi F等人（KRYSTAL-12）和Gray JE等人（KEYLYNK-006）。评论专家Smit EF和Dingemans AMC对KRYSTAL-12研究进行了深入讨论。