新辅助纳武利尤单抗联合化疗显著改善可切除非小细胞肺癌患者总生存期：CheckMate-816研究5年随访结果

《Im Fokus Onkologie》：überlebensvorteil bei Personen mit resektablem NSCLC

对于可切除IB-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，如何提高术后长期生存率是临床面临的重大挑战。CheckMate-816 III期研究探索了在术前化疗基础上加用PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）的疗效。最终分析显示，新辅助纳武利尤单抗+化疗组5年总生存（OS）率达65.4%，显著优于单纯化疗组（55.0%），死亡风险降低28%（HR=0.72），且在各关键亚组中均观察到一致获益。该研究首次证实了新辅助免疫联合化疗可为可切除NSCLC患者带来持久的OS获益，标志着肺癌围术期治疗进入新纪元。

　　

肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一。对于早期和局部晚期的可切除NSCLC患者，手术切除是潜在的根治性手段。然而，即便手术成功，术后复发风险依然较高，长期生存率并不理想。传统的围术期治疗以化疗为主，但其生存获益有限，且毒副作用不容忽视。因此，探索更有效的围术期治疗方案，以降低复发风险、提高长期生存率，是肺癌治疗领域亟待解决的关键问题。

近年来，免疫检查点抑制剂，特别是程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，在晚期NSCLC的治疗中取得了革命性成功。这些药物通过阻断PD-1与其配体（PD-L1）的结合，重新激活患者自身的T细胞免疫功能，从而攻击肿瘤细胞。这一成功促使研究人员思考：能否将免疫治疗前移，应用于可手术的NSCLC患者的新辅助治疗（即术前治疗）中？理论上，新辅助免疫治疗可能具有多重优势：首先，在肿瘤原位存在时使用免疫治疗，可能更有效地激活针对肿瘤的特异性免疫反应；其次，术前治疗可能清除微转移灶，降低远期复发风险；再者，通过评估手术标本的病理学缓解情况，可以为治疗疗效提供早期指标。CheckMate-816研究正是在这一背景下开展的里程碑式探索，旨在评估在标准新辅助铂类化疗基础上联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗，对比单纯化疗，用于可切除IB至IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究的初步结果已显示出联合治疗在病理学完全缓解（pCR）率和无事件生存期（EFS）方面的显著优势，而最终的总生存期（OS）数据则更为关键，直接关系到治疗策略能否真正让患者长期获益。本研究的结果发表于《Im Fokus Onkologie》杂志。

本研究为一项随机、开放标签的III期临床试验（CheckMate-816）。研究纳入了358例经病理证实为IB期（肿瘤直径≥4厘米）、II期或IIIA期（根据美国癌症联合委员会第七版分期标准）的可切除NSCLC患者。这些患者被以1:1的比例随机分配至两个治疗组：实验组接受纳武利尤单抗（360毫克，每3周一次）联合以铂类为基础的双药化疗，对照组则接受单纯铂类为基础的双药化疗。两组均接受3个周期的术前治疗。治疗方案中的铂类药物可选择顺铂（Cisplatin）或卡铂（Carboplatin），具体选择由研究者决定。患者在最后一次给药后的6周内接受计划性手术切除。研究的主要终点包括由盲态独立中心评审委员会评估的pCR和EFS，关键次要终点为OS。此外，研究还评估了安全性、至死亡或远处转移的时间以及生物标志物（如PD-L1表达）与疗效的关系。数据分析包括意向性治疗人群，使用分层Cox比例风险模型计算风险比（HR）及其95%置信区间（95%-KI）。

研究结果

总生存期显著改善

经过长达68.4个月的中位随访后，研究记录了150例死亡事件（联合治疗组66例，单纯化疗组84例）。最终分析显示，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS尚未达到（NR），而单纯化疗组的中位OS为73.7个月。联合治疗组患者的5年OS率显著高于单纯化疗组（65.4% vs. 55.0%）。统计分析表明，与单纯化疗相比，联合治疗将死亡风险降低了28%（HR = 0.72；95%-KI 0.523-0.998；p=0.048）。生存获益的曲线大约在随机化后16个月开始分离，并且这种获益在长达5年的随访期内保持稳定。

亚组分析显示广泛获益

预先设定的亚组分析结果显示，纳武利尤单抗联合化疗带来的OS获益在不同临床病理特征的患者群体中基本一致。无论性别（男性HR=0.76，女性HR=0.52）、组织学类型（鳞癌HR=0.71，非鳞癌HR=0.72），患者均能从联合治疗中获益。特别值得注意的是，根据肿瘤细胞PD-L1表达水平进行的分析显示，所有PD-L1表达≥1%的患者均观察到显著的OS获益（HR=0.51），其中PD-L1高表达（≥50%）的患者获益尤为显著，死亡风险降低了67%（HR=0.33）。即使在PD-L1表达<1%的患者中，也观察到了死亡风险降低的趋势（HR=0.89）。此外，根据所使用的铂类药物进行亚组分析，在卡铂为基础的治疗组中，联合治疗显示出更大的OS优势（HR=0.39）。

病理学完全缓解与卓越的长期生存密切相关

病理学评估结果显示，接受纳武利尤单抗联合化疗的患者，其pCR率（定义为手术切除标本中完全找不到活的肿瘤细胞）远高于单纯化疗组（24.0% vs. 2.2%）。进一步分析发现，达到pCR的患者其长期生存结局极其优异。在联合治疗组中，达到pCR的患者5年OS率高达95.3%，而未达到pCR的患者为55.7%，两组差异显著（HR=0.11）。尤为重要的是，在达到pCR的患者中，没有一例患者死于肺癌。这强烈提示，新辅助免疫联合化疗所诱导的pCR是长期生存的强有力预测指标。

后续治疗与安全性

研究还发现，接受纳武利尤单抗联合化疗的患者，在疾病进展或复发后，需要接受后续系统性治疗的比例更低（25.1% vs. 43.0%），这间接反映了联合治疗带来了更持久的疾病控制。安全性分析显示，纳武利尤单抗联合化疗的安全性特征与已知情况相符，未发现新的安全信号，且治疗相关死亡事件未见报告。

研究结论与讨论

CheckMate-816研究的最终OS分析证实，对于可切除的IB至IIIA期NSCLC患者，在术前使用3个周期的纳武利尤单抗联合铂类双药化疗，相较于单纯化疗，能够显著改善患者的总生存期，将5年生存率提高超过10个百分点。这一生存获益具有统计学意义和重要的临床意义，并且在不同亚组中普遍存在，尤其是在PD-L1表达阳性的人群中获益更为明显。

该研究的成功具有多重重要意义。首先，这是首个也是目前唯一一个证实新辅助免疫联合化疗能够为可切除NSCLC患者带来OS获益的III期随机对照研究，为这种治疗模式提供了最高级别的循证医学证据。其次，研究确立了pCR作为新辅助免疫治疗有效的早期替代终点，其与卓越的长期生存密切相关，为未来相关临床试验的设计和疗效评估提供了重要参考。此外，联合治疗方案的安全性可控，未增加围术期风险，使得该策略在临床实践中具有较好的可行性。

综上所述，CheckMate-816研究的结果彻底改变了可切除NSCLC的围术期治疗格局。将纳武利尤单抗加入新辅助化疗，已成为该类患者新的标准治疗选择，标志着肺癌治疗进入了围术期免疫治疗的新时代。这一进展为更多早期肺癌患者带来了根治和长期生存的新希望。研究者Forde PM等人将这一重要成果发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med. 2025;393:741-52），并由《Im Fokus Onkologie》杂志进行报道。