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局部晚期鼻咽癌(NPC)高表达PD-L1,但术后是否加用PD-1阻断一直缺乏III期证据。DIPPER研究纳入450例患者,证实放疗+顺铂诱导后追加12周期Camrelizumab可将3年EFS从77.3%提至86.9%,HR 0.56,p=0.01,且远处转移率同步下降。结果确立PD-1抑制剂可作为标准辅助策略,为高发区患者提供可及的新选择。
鼻咽癌素有“广东癌”之称,EB病毒潜伏感染、遗传易感与饮食习惯交织,使华南地区发病率居高不下。尽管调强放疗(IMRT)联合同步顺铂化疗将局部控制率推向90%,仍有20–30%患者在三年内出现远处转移或局部复发,成为治疗瓶颈。更棘手的是,传统化疗毒性叠加放疗损伤,患者常因口腔黏膜炎、骨髓抑制而中断疗程,急需高效低毒的新策略。肿瘤微环境中大量浸润的CD8+ T细胞与PD-L1高表达,让“放疗+免疫”成为顺理成章的猜想,但此前仅见小样本II期试水,真正改变指南的III级证据始终缺席。正是在这一背景下,中山大学肿瘤防治中心牵头开展了多中心、随机、对照III期DIPPER试验,试图回答:在标准放化疗后,追加PD-1单抗Camrelizumab能否把远处转移的“定时炸弹”彻底拆除?
研究设计简洁却极具临床烟火气:纳入T4N1M0或T1–4N2–3M0的450例患者,先接受两周期顺铂+吉西他滨诱导,再完成IMRT(70 Gy分33次)联合同步顺铂,随后1:1随机分入观察组或Camrelizumab组(200 mg q3w,最多12周期)。主要终点为无事件生存(EFS),事件定义为远处转移、局部复发或任何原因死亡;次要终点包括远处转移无病生存(DMFS)、局部区域无病生存(LRRFS)与总生存(OS)。中位随访39个月,数据成熟度恰好踩在疫情与疗法迭代交汇点,却交出了一份令人振奋的答卷。
关键技术方法:多中心随机III期平台、调强放疗同步顺铂、诱导吉西他滨+顺铂、PD-1抑制剂Camrelizumab固定12周期、Kaplan–Meier法评估EFS、分层Cox比例风险模型、独立影像评估委员会盲法复核。
研究结果
无事件生存显著延长
Camrelizumab组3年EFS率86.9%,对照组77.3%,分层HR 0.56(95%CI 0.36–0.89,p=0.01),曲线在9个月即开始分离,提示免疫效应早启动且持续。
远处转移风险降低
DMFS从84.5%升至92.4%,HR 0.54,提示免疫记忆成功拦截微转移灶;肺与肝是最常见首发部位,但绝对例数由28例降至14例。
局部区域控制锦上添花
LRRFS由87.0%提至92.8%,HR 0.57,虽事件数少,却在T4及N3亚组获益最突出,提示高肿瘤负荷患者更能从免疫巩固中“捡回”局部控制。
总生存呈积极趋势
3年OS率96.4% vs 92.9%,HR 0.61,p=0.1,未达显著性,但35%对照组进展后交叉接受PD-1治疗,稀释了生存差异,真实获益或被低估。
安全窗口可管可控
≥3级不良事件发生率11.2%,远低于同步放化疗历史数据;最常见免疫相关不良反应为反应性毛细血管增生症(RCCEP,85.8%为1–2级),未出现5级毒性,亦未因免疫毒性延误放疗完成率。
结论与讨论
DIPPER首次以III级证据证实:在局部晚期鼻咽癌标准放化疗后,加用12周期Camrelizumab可显著降低复发与转移风险,把EFS绝对值提高近10个百分点,且未叠加不可耐受毒性。RCCEP虽常见,却为自限性皮肤表现,易于门诊管理。研究亦留下思考:OS未显著获益,提示后续仍需优化人群筛选——PD-L1表达、血浆EBV-DNA动态及免疫微环境特征或许能锁定“超级应答者”。此外,12周期是否为最佳时长、可否缩短至6周期并联合口服小分子维持,正由延展队列探索。对全球而言,Camrelizumab已纳入中国医保,成本远低于进口PD-1,意味着高发区患者可即时可及;对指南而言,结果足以推动CSCO与NCCN将“adjuvant PD-1 blockade”写入推荐条文。放疗打破肿瘤免疫耐受,PD-1抗体趁机补刀,DIPPER用数字告诉世界:在鼻咽癌战场,免疫巩固不再是锦上添花,而是标准配置。