PD-1抑制剂Camrelizumab与Cetuximab在局部晚期头颈癌辅助治疗中的突破性进展

《Im Fokus Onkologie》：Adjuvante Immuntherapie beim lokal fortgeschrittenen Nasopharynxkarzinom?

针对局部晚期鼻咽癌（NPC）和HPV阴性头颈鳞癌（SCCHN）术后高复发风险难题，两项III期研究（DIPPER和NRG/RTOG 0920）分别探索了PD-1抑制剂Camrelizumab及EGFR抑制剂Cetuximab的辅助治疗价值。结果显示Camrelizumab显著改善无事件生存（EFS），而Cetuximab在HPV阴性亚组中提升无病生存（DFS）。这些发现为头颈癌精准辅助治疗提供了新策略。

　　

头颈部肿瘤是全球范围内常见的恶性肿瘤类型，其中鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma, NPC）和头颈鳞状细胞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, SCCHN）是两大主要亚型。局部晚期病例的治疗通常涉及放化疗联合手术，但即便经过积极治疗，患者仍面临较高的复发和转移风险，长期生存率亟待提升。尤其对于鼻咽癌，其肿瘤微环境中常富含肿瘤浸润淋巴细胞，这提示免疫治疗可能具有潜在价值。而对于HPV阴性SCCHN患者，其预后通常较差，亟需有效的术后辅助方案来降低复发。因此，探索在标准治疗基础上增加新的治疗模式，如免疫检查点抑制剂或靶向药物，成为当前研究的热点。

为了回答这些临床难题，研究人员分别开展了针对不同人群的III期临床试验。DIPPER研究聚焦于局部晚期鼻咽癌，评估了在诱导化疗和同步放化疗后，使用PD-1抑制剂Camrelizumab进行辅助治疗的有效性和安全性。而NRG/RTOG 0920研究则针对具有中等复发风险的、经手术切除的局部晚期SCCHN患者，探讨了在术后放疗基础上联合EGFR抑制剂Cetuximab能否带来生存获益。相关成果发表在《Im Fokus Onkologie》上，为头颈癌的临床实践提供了重要证据。

在研究方法上，DIPPER研究采用了多中心、随机、开放标签的III期临床试验设计，入组了450例T4N1M0或T1-4 N2-3M0分期的局部晚期鼻咽癌患者。患者被随机分配接受Camrelizumab（200 mg静脉注射，每3周一次，共12个周期）辅助治疗或仅接受观察。主要终点是无事件生存（Event-Free Survival, EFS），事件包括远处转移、局部复发或任何原因死亡。NRG/RTOG 0920研究则是一项前瞻性、随机III期研究，纳入了577例II-IVA期、经手术切除的SCCHN患者（原发部位包括口腔、口咽或喉），这些患者具备至少一个提示复发风险增高并需术后放疗的特征。患者被随机分配接受调强放疗（60-66 Gy）联合Cetuximab，或单纯放疗。该研究的主要终点是总生存（Overall Survival, OS），并对HPV阴性亚组进行了预设分析。

研究结果

DIPPER研究：Camrelizumab显著改善鼻咽癌患者EFS

经过中位39个月的随访，Camrelizumab组患者的3年EFS率达到86.9%，显著高于对照组的77.3%（分层风险比HR=0.56; 95%置信区间CI 0.36-0.89; p=0.01）。这表明辅助Camrelizumab治疗将疾病复发、转移或死亡的风险降低了44%。此外，Camrelizumab组在3年远处转移无生存率（92.4% vs. 84.5%）和3年无局部区域进展生存率（92.8% vs. 87.0%）方面也显示出优势。3年总生存率在Camrelizumab组为96.4%，对照组为92.9%，但需注意对照组中35%的进展患者后续交叉接受了PD-1抑制剂治疗，这可能影响了OS差异的显著性。安全性方面，Camrelizumab组3/4级不良事件发生率为11.2%，对照组为3.2%。最常见的Camrelizumab相关不良事件是反应性皮肤毛细血管内皮增生（Reactive Capillary Endothelial Proliferation, RCEP），绝大多数为1-2级（85.8%），3-4级发生率较低（2%）。

NRG/RTOG 0920研究：Cetuximab在HPV阴性SCCHN中改善DFS

在中位7.2年的随访期间，共发生184例死亡，低于预期，导致研究效力不足以检测OS的显著差异（HR=0.88; p=0.1955）。在HPV阴性患者亚组中，OS的差异也未达到统计学显著性（HR=0.81; p=0.0747），但5年OS率在Cetuximab组为76.5%，单纯放疗组为68.7%。然而，研究在次要终点DFS上观察到了显著获益，且该获益仅限于HPV阴性患者亚组（HR=0.75; p=0.0168）。Cetuximab联合放疗将HPV阴性患者的5年DFS率从63.6%提升至71.7%。在毒性方面，联合治疗组的3/4级急性毒性发生率显著高于单纯放疗组（70.3% vs. 39.7%, p<0.0001），主要表现为皮肤和黏膜不良反应，但未发生治疗相关死亡。

结论与讨论

DIPPER研究证实，对于接受过标准放化疗的局部晚期鼻咽癌患者，后续给予为期一年的Camrelizumab辅助治疗，能够显著延长EFS，降低复发和转移风险，且安全性可控。这一结果为鼻咽癌的辅助治疗树立了新标准，凸显了PD-1抑制剂在该人群中的重要价值。Camrelizumab独特的RCEP不良事件需要临床关注，但其通常易于管理。

NRG/RTOG 0920研究则表明，对于具有中等复发风险的术后SCCHN患者，在放疗基础上增加Cetuximab未能显著改善总生存。然而，在HPV阴性这一预后更差的亚组中，联合治疗显著改善了DFS，提示Cetuximab可能为该特定人群带来延缓疾病复发的益处。尽管OS未达显著性，但DFS的改善具有临床意义。研究同时揭示了联合治疗带来的毒性显著增加，这要求在临床决策中需仔细权衡获益与风险。

综上所述，这两项重要的III期临床试验为局部晚期头颈癌的辅助治疗提供了差异化证据。DIPPER研究支持将免疫治疗前移至鼻咽癌的辅助治疗阶段，而NRG/RTOG 0920研究则提示Cetuximab在HPV阴性SCCHN术后辅助治疗中可能扮演的角色，强调了基于生物标志物（如HPV状态）进行患者选择的重要性。这些发现将进一步推动头颈癌治疗向更加精准和个体化的方向发展。