NFE2L2/KEAP1/CUL3突变揭示声门癌放疗抵抗机制及头颈癌患者肺癌筛查新策略

《Im Fokus Onkologie》：Lungenkrebs-Screening bei Personen mit Kopf-Hals-Karzinomen mittels CT

为探究声门癌放疗抵抗机制，研究人员分析了NRG/RTOG 9512试验中119例T2N0患者样本，发现NFE2L2/KEAP1/CUL3突变使局部治疗失败风险增加3.5倍（HR 3.50）。同时，针对头颈癌患者肺癌筛查难题，比较LDCT与X线胸片显示LDCT灵敏度/特异度均达100%，为优化随访策略提供依据。

　　

在头颈肿瘤领域，早期声门癌（Glottiskarzinom）因其标准治疗方案为单纯放疗，成为研究放疗抵抗机制的理想模型。然而，临床上部分患者会出现放疗后局部复发，其背后的分子机制尚未明确。与此同时，头颈癌患者继发第二原发肺癌（second primary lung cancer, SPLC）的风险显著增高，但针对非重度吸烟人群的优化筛查策略仍缺乏共识。这两大临床难题正是本期《Im Fokus Onkologie》聚焦的核心。

为探索声门癌放疗敏感性相关的生物标志物，一个美国研究团队对NRG/RTOG 9512这项III期随机临床试验的存档样本进行了深入分析。该试验原本旨在比较两种不同剂量放疗方案对T2N0期声门癌的疗效，为后续转化研究提供了珍贵的生物样本和完整的临床随访数据。研究人员利用扩增子测序（Amplikon-basiertes Next-Generation Sequencing）技术，对119例接受单纯放疗的患者肿瘤组织进行基因检测，重点分析了NFE2L2、KEAP1和CUL3这三个在细胞氧化应激应答中起关键作用的基因突变状态。通过统计学方法比较突变组与野生型组的临床结局，包括局部失败（lokales Therapieversagen）、局部区域失败（lokoregionales Therapieversagen）和无病生存期（krankheitsfreies überleben, DFS）。

在另一项独立研究中，为评估头颈癌患者的最佳肺癌监测方案，一个国际研究团队在加拿大一家医院招募了137名参与者，进行了一项前瞻性研究。这些患者通常不符合基于吸烟史的常规肺癌筛查标准。研究者将他们随机分配至接受低剂量计算机断层扫描（Niedrigdosis-Computertomografie, LDCT）或常规X线胸片（R?ntgen-Thorax）筛查组。筛查始于头颈癌确诊时，并在之后6-12个月内进行监测随访。研究主要比较了两种影像学方法在检测肺癌（包括SPLC和肺转移）方面的准确性（Erkennungsgenauigkeit），并分析了其对总生存期（Gesamtüberleben）和无病生存期等次要终点的影响。

关键实验技术

本研究主要基于对III期临床试验NRG/RTOG 9512队列的回顾性生物标志物分析，关键技术包括基于扩增子的新一代测序（Amplikon-basiertes Next-Generation Sequencing）用于检测NFE2L2/KEAP1/CUL3基因突变。另一项研究为前瞻性随机对照试验，采用低剂量计算机断层扫描（LDCT）与X线胸片进行头颈癌患者的肺癌筛查对比。

NFE2L2/KEAP1/CUL3突变与声门癌放疗结局

在119例患者中，有19例（16.0%）检测到NFE2L2、KEAP1或CUL3基因的突变。两组患者在基线特征和治疗方面无显著差异。分析结果显示，携带这些基因突变的患者发生局部治疗失败的风险是未突变患者的3.5倍（Hazard Ratio, HR 3.50; 95% Konfidenzintervall, 95%-KI 1.56-7.89; p=0.0025）。对于局部区域治疗失败，风险比同样高达3.80（95%-KI 1.80-8.03; p=0.0005），表明突变是放疗疗效不佳的强预测因子。

突变对无病生存期的影响

基因突变状态显著影响患者的长期生存。存在NFE2L2/KEAP1/CUL3突变的患者，其发生事件（如复发或死亡）的风险是野生型患者的2.88倍（HR 2.88; 95%-KI 1.46-5.66; p=0.0022）。中位无病生存期在突变组仅为10.3个月，而野生型组则长达4.2年，差异巨大。

LDCT与X线胸片在肺癌筛查中的性能比较

在137名头颈癌参与者中，最终有9人（6.5%）确诊肺癌，其中6例为第二原发肺癌（SPLC），3例为肺转移。在检测准确性方面，X线胸片的灵敏度为66.7%，特异度为100%。相比之下，低剂量CT（LDCT）的灵敏度和特异度均达到了100%，显示出更优越的筛查性能。

生存结局分析

尽管低剂量CT（LDCT）在检测肺癌方面更具优势，但在此项中期分析中，两组患者在总生存期和无病生存期方面尚未观察到具有临床意义的显著差异。X线胸片组的5年总生存率为83.2%，低剂量CT（LDCT）组为89.2%。5年无病生存率在X线胸片组为97.2%，在低剂量CT（LDCT）组为88.2%。

研究结论与讨论

本研究证实，NFE2L2/KEAP1/CUL3信号通路的关键基因突变是早期声门癌（T2N0）患者接受单纯放疗后发生局部治疗失败和生存期缩短的强预测生物标志物。这为理解肿瘤放疗抵抗（Strahlenresistenz）的分子机制提供了重要线索，提示该通路可能成为克服放疗抵抗的潜在治疗靶点。对于临床实践而言，治疗前对肿瘤组织进行这些基因的检测，有助于识别高危复发人群，从而考虑更激进或联合的治疗策略。

在头颈癌患者的随访管理方面，研究结果表明，即使对于不符合传统吸烟史筛查标准的头颈癌患者，低剂量CT（LDCT）在检测第二原发肺癌（SPLC）和肺转移方面也显著优于X线胸片。虽然在此项规模有限的研究中未立即转化为生存获益，但提高早期肺癌的检出率对于改善预后至关重要。因此，将低剂量CT（LDCT）纳入头颈癌患者的常规随访体系，可能是一种更有效的监测策略。

综上所述，这两项研究分别从分子机制探索和临床管理优化两个层面，为改善头颈癌患者的治疗效果和长期生存提供了有价值的证据。它们共同发表于《Im Fokus Onkologie》2025年第6期，标志着该领域在精准医疗和疾病综合管理方面取得了新的进展。