NFE2L2/KEAP1/CUL3突变：揭示早期声门癌放疗抵抗新机制与头颈癌患者肺癌筛查优化策略

《Im Fokus Onkologie》：Der Strahlenresistenz beim Glottiskarzinom auf der Spur

为探究早期声门癌放疗抵抗机制，研究人员通过NRG/RTOG 9512试验队列的靶向测序，首次证实NFE2L2/KEAP1/CUL3突变患者局部治疗失败风险增加3.5倍（HR 3.50, p=0.0025），为个体化放疗提供生物标志物；同时针对头颈癌患者肺癌筛查难题，随机对照试验显示低剂量CT（LDCT）较胸部X线灵敏度/特异度均达100%，显著提升早期肺癌检出率。

　　

对于早期声门癌（glottis cancer）患者而言，放射治疗是标准治疗方案，但部分患者会出现放疗抵抗，导致局部治疗失败。这种治疗抵抗现象的分子机制尚不明确，使得临床医生难以在治疗前准确预测哪些患者可能从放疗中获益较少。近年来，研究表明，细胞应对氧化应激的关键通路——NFE2L2/KEAP1/CUL3通路——的异常激活可能与肿瘤的放疗抵抗有关。在放疗过程中，电离辐射会诱导细胞内产生大量活性氧（ROS），而正常的NFE2L2/KEAP1/CUL3通路能精细调控细胞的抗氧化反应。当编码这些蛋白的基因发生突变时，可能导致通路持续激活，使癌细胞能够有效清除辐射产生的ROS，从而削弱放疗效果。因此，探究NFE2L2/KEAP1/CUL3基因突变是否与早期声门癌的放疗抵抗相关，具有重要的临床意义，有望为识别高危患者和开发新的联合治疗策略提供依据。这项相关研究发表在《Im Fokus Onkologie》期刊上。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项基于临床试验队列的转化研究。他们主要利用了来自III期临床试验NRG/RTOG 9512的样本和数据。该试验纳入了119例T2N0期早期声门癌患者，这些患者均接受了单纯放射治疗（分为两种不同剂量方案）。研究团队对这些患者的肿瘤样本进行了扩增子测序（Amplicon-based Next-Generation Sequencing），以检测NFE2L2、KEAP1和CUL3基因的突变状态。通过统计分析，比较了携带突变与不携带突变患者群体在临床特征、局部控制率（local control）、无病生存期（disease-free survival, DFS）等终点指标上的差异。

突变频率与患者特征

在119名患者中，有19名（16.0%）检测到NFE2L2、KEAP1或CUL3基因的突变。分析显示，携带突变与不携带突变的患者组之间，在基线特征和所接受的治疗方面没有显著差异，这表明观察到的结局差异更可能归因于基因突变本身，而非其他混杂因素。

突变与局部治疗失败风险

研究结果显示，携带NFE2L2/KEAP1/CUL3突变的患者，发生局部治疗失败的风险显著高于无突变患者，风险比（Hazard Ratio, HR）为3.50（95%置信区间[95% CI] 1.56-7.89; p=0.0025）。这意味着突变患者的局部复发风险增加了3.5倍。同样，在局部区域治疗失败（locoregional failure）方面，突变患者也表现出显著更高的风险，HR为3.80（95% CI 1.80-8.03; p=0.0005）。

突变与无病生存期

生存分析表明，携带NFE2L2/KEAP1/CUL3突变显著影响患者的无病生存。在确诊后的头两年内，突变患者发生事件（如复发或死亡）的风险是无突变患者的2.88倍（HR 2.88; 95% CI 1.46-5.66; p=0.0022）。中位无病生存期（median DFS）在突变组仅为10.3个月，而在无突变组则长达4.2年，差异极为显著。

结论与意义

本研究通过对严格设计的临床试验队列进行基因分析，提供了强有力的临床证据，表明NFE2L2/KEAP1/CUL3通路突变是早期声门癌（T2N0）患者对单纯放射治疗产生抵抗的一个强有力的预测性生物标志物。这些突变与显著升高的局部治疗失败风险和缩短的无病生存期密切相关。这一发现具有重要的临床意义。首先，它有助于在治疗前识别出那些可能对标准放疗效果不佳的高危患者，从而为这些患者考虑更强化或联合的治疗方案（如联合靶向抗氧化通路药物）提供了依据，实现个体化治疗。其次，该研究深化了我们对声门癌放疗抵抗机制的理解，将分子特征与临床结局直接联系起来。尽管其预测价值仍需在前瞻性研究中进一步验证，但本研究无疑为改善声门癌治疗效果迈出了关键一步。

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（二）头颈癌患者肺癌监测：低剂量CT筛查优势凸显

头颈 squamous cell carcinoma（HNSCC，头颈部鳞状细胞癌）患者不仅面临原发癌的威胁，其发生第二原发肺癌（second primary lung cancer, SPLC）或肺转移的风险也显著高于普通人群。文献报道，头颈癌患者中SPLC的患病率在5%至19%之间。然而，当前的肺癌筛查指南主要针对有重度吸烟史的人群，对于吸烟史不符合指南严格标准的头颈癌患者，最佳的肺癌监测策略尚不明确。传统的胸部X光检查灵敏度有限，可能漏诊早期肺癌。因此，评估更先进的影像学技术（如低剂量计算机断层扫描，Low-Dose Computed Tomography, LDCT）在此特定人群中的有效性至关重要。

研究方法概述

为解决此问题，一项国际研究团队在加拿大一家医院招募了137名头颈癌患者（中位年龄65.1岁，75.2%为男性），这些患者原本不符合常规肺癌筛查条件。患者被随机分配接受胸部X光或LDCT检查。首次筛查在头颈癌诊断时进行，随后进行了6-12个月的影像学监测。

筛查准确性比较

研究的主要终点是筛查方法的准确性。结果明确显示，LDCT在检测肺癌方面优于胸部X光。LDCT的敏感度和特异度均达到100%，而胸部X光的敏感度为66.7%（特异度为100%）。在整个研究期间，共有9名参与者（6.5%）被诊断出肺癌，其中6例为SPLC，3例为肺转移。

生存结局

在次要终点方面，即总生存期（overall survival）和无病生存期，两组患者（胸部X光组 vs. LDCT组）在5年生存率上未显示出具有临床意义的显著差异。胸部X光组的5年总生存率为83.2%，LDCT组为89.2%；5年无病生存率在胸部X光组为97.2%，在LDCT组为88.2%。

结论与意义

该研究得出结论，尽管在此项研究中未能显著改善生存率，但LDCT在已有头颈癌病史的患者中识别肺癌（包括SPLC和转移灶）的能力显著优于胸部X光。LDCT具有更高的灵敏度，能够更早、更准确地发现肺部病变，这对于头颈癌患者的长期管理至关重要，因为早期发现SPLC意味着更多的治疗选择和更好的潜在预后。这项研究为制定针对头颈癌这一特殊人群的肺癌监测指南提供了重要的循证医学证据，支持将LDCT作为更优的筛查工具，即使对于吸烟史不典型的患者也是如此。