Pembrolizumab围术期应用与cN0声门上型鳞癌颈淋巴结清扫策略新进展

《Im Fokus Onkologie》：Bilaterale Neck Dissection beim supraglottischen Plattenepithelkarzinom

【编者荐语】针对局部晚期头颈鳞癌（HNSCC），KEYNOTE-689研究确立了手术+放化疗+帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的三联模式，FDA与EMA已批准其用于CPS≥1患者。但HPV阳性、女性等亚组数据有限，且部分缓解后手术必要性存疑。同期中国学者Meta分析明确cN0声门上型鳞癌隐匿性双侧转移风险（总体7.5%），为颈清扫策略提供循证依据。

　　

头颈部肿瘤作为全球常见的恶性肿瘤类型，其治疗策略近年来因免疫疗法的兴起而经历重大变革。尤其对于局部晚期头颈鳞状细胞癌（HNSCC），传统标准治疗以手术联合放疗或放化疗为主，但患者预后仍不理想，复发风险高，且治疗相关毒性较大。人乳头瘤病毒（HPV）阳性与阴性肿瘤在生物学行为、预后以及对治疗的反应上存在显著差异，这进一步增加了治疗决策的复杂性。HPV阳性口咽癌通常预后较好，这使得医生在面对这类患者时，对于是否需要在传统治疗基础上叠加具有潜在毒性的新型免疫疗法持谨慎态度。与此同时，在手术层面，对于临床检查未发现淋巴结转移（cN0）的声门上型鳞状细胞癌，是否需要进行预防性的双侧颈淋巴结清扫，长期以来存在争议。过度治疗可能导致不必要的手术并发症，而治疗不足则可能增加区域复发风险。因此，明确不同亚群患者从新型免疫治疗中获益的程度，以及精准界定需要更积极手术干预的cN0患者群体，成为当前头颈肿瘤领域亟待解决的关键问题。

为了回答这些问题，研究人员开展了多项重要研究。KEYNOTE-689是一项评估帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为围手术期（包括术前新辅助和术后辅助）治疗联合手术和放疗（或放化疗）用于局部晚期HNSCC的国际性临床研究。另一项是由中国研究者进行的Meta分析，系统评估了cN0声门上型鳞癌患者发生隐匿性对侧或双侧颈淋巴结转移的风险，该研究纳入了15项研究共1609名患者的数据。

研究主要采用了系统性回顾与Meta分析的方法，对已发表的关于cN0声门上型鳞癌颈淋巴结转移的研究进行数据合并分析。同时也依据临床研究（如KEYNOTE-689）的数据，进行亚组分析和疗效评估。

Bilateral Neck Dissection beim supraglottischen Plattenepithelkarzinom

针对cN0声门上型鳞癌的颈淋巴结清扫策略，Meta分析提供了关键数据。研究结果显示，总体而言，临床诊断为cN0的声门上型鳞癌患者，存在隐匿性孤立对侧或双侧淋巴结转移的风险为7.5%。当根据原发肿瘤部位进行细分时，风险存在显著差异：对于肿瘤完全局限于一侧（A型）的患者，风险为4.2%；对于肿瘤主要局限于一侧但轻微跨越中线（B型）的患者，风险为6.7%；而对于肿瘤广泛侵犯喉部两侧或紧邻中线的肿瘤（C型）患者，风险显著升高至13.6%。此外，研究还发现，同侧淋巴结经病理检查证实为阳性（pN+）的发生率为22.4%。如果同侧淋巴结为pN+，则其对侧隐匿性淋巴结转移的风险高达21%。基于这些发现，研究团队明确推荐对于C型肿瘤患者以及病理检查中发现同侧淋巴结转移（pN+）的患者，应进行对侧颈淋巴结清扫。

Kopf-Hals-Tumoren Literatur kompakt

在免疫治疗方面，KEYNOTE-689研究建立了手术、放疗（或放化疗）联合帕博利珠单抗免疫治疗的三模态治疗策略，显示出前景。美国FDA和欧洲EMA已批准该方案用于CPS（联合阳性评分）≥1的局部晚期HNSCC的围手术期治疗。然而，该研究也留下未解之谜：HPV阳性肿瘤、下咽癌或CPS<1/未知CPS的患者参与较少，这些亚组以及女性亚组均未获得显著性结果。为了匹配HPV阳性口咽癌相对较好的预后，研究仅纳入了局部非常晚期的（UICC III期, T4）患者，但由于样本量小，数据未能证明三模态治疗在此亚组中的优越性。这引发了对是否应将此可能增加毒性的方案用于预后本已较好的HPV阳性口咽癌患者的思考。另一个关键问题是，在新辅助帕博利珠单抗治疗后达到部分甚至完全缓解的患者，是否仍有必要进行计划中的手术切除？

综上所述，当前研究在推进头颈癌治疗的同时也提出了新的挑战。KEYNOTE-689研究证实了帕博利珠单抗围手术期三模态治疗在特定局部晚期HNSCC患者中的价值，但其在HPV阳性等亚组中的适用性仍需更多证据。针对cN0声门上型癌的Meta分析则提供了基于循证医学的颈清扫决策依据，强调了对高危群体（C型肿瘤、pN+）进行对侧清扫的必要性。这些研究结果深化了我们对头颈癌异质性的认识，推动了治疗向更加精准化和个体化的方向发展。为了解答剩余问题，例如免疫治疗后的最佳手术时机以及在不同亚群中的真实世界效果，进一步的观察性研究和临床试验正在规划中，例如文中提及的德国北部计划开展的多中心观察研究。这标志着头颈肿瘤的治疗进入了在追求疗效的同时，更加注重生活质量和治疗相关毒性的新阶段。