MATTERHORN研究引领胃食管癌围术期免疫治疗新纪元：Durvalumab联合FLOT方案显著改善总生存期

《Im Fokus Onkologie》：?Highlight des Jahres“ zu ?sophagogastralen Karzinomen und mehr

本文编辑推荐：针对可切除胃/胃食管结合部癌（GEJ），MATTERHORN III期研究在2025年ESMO大会上公布了最终总生存期（OS）数据。研究表明，在FLOT化疗基础上围术期加用PD-L1抑制剂Durvalumab，相较于FLOT联合安慰剂，可显著改善患者OS（HR 0.78; 95%-KI 0.63-0.96; p=0.021），该方案已被纳入Onkopedia及NCCN指南，为患者带来新希望。

　　

在全球范围内，胃腺癌及胃食管结合部（GEJ）癌是常见的恶性肿瘤，其治疗一直是肿瘤学领域的重大挑战。对于可切除的局部进展期患者，以FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）方案为代表的围术期化疗是长期以来的标准治疗方案。然而，即便接受这一强化治疗，患者的长期生存率仍不尽如人意，复发风险较高，这凸显了在现有化疗基础上探索更有效治疗策略的迫切需求。随着免疫检查点抑制剂在多种晚期实体瘤中取得成功，研究者们自然将目光投向了其在围术期治疗中的应用潜力，希望能够通过激活患者自身的抗肿瘤免疫力，进一步清除微小残留病灶，从而降低复发风险，延长生存期。

在此背景下，名为MATTERHORN的III期临床研究应运而生，旨在评估在FLOT化疗方案的基础上，联合PD-L1抑制剂Durvalumab用于可切除胃或GEJ癌围术期治疗的有效性与安全性。这项研究的结果备受瞩目，其初步分析结果已于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，显示Durvalumab的加入显著改善了患者的无事件生存期（EFS）。而最终的总生存期（OS）数据则在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上揭晓，证实了该免疫联合方案的长期生存获益。相关研究成果报道于《Im Fokus Onkologie》杂志。

为了评估Durvalumab联合FLOT方案在围术期治疗中的价值，研究人员开展了一项大规模、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（MATTERHORN）。研究纳入了经确认可手术切除的胃或GEJ腺癌患者。这些患者被随机分配至两组：试验组接受围术期FLOT化疗联合Durvalumab治疗，对照组则接受FLOT化疗联合安慰剂。研究设定的主要终点包括无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。研究团队通过严格的随机化和盲法设计，定期对患者进行影像学评估（如CT扫描）以监测肿瘤反应，并采用标准的统计方法（如Cox比例风险模型）计算风险比（HR）和95%置信区间（95%-KI），最终比较两组患者在EFS和OS方面的差异。

研究结果

无事件生存期（EFS）显著改善

在2025年ASCO大会上公布的初步分析结果显示，与单纯FLOT化疗相比，Durvalumab的加入带来了具有统计学意义和临床意义的EFS获益。数据分析表明，联合治疗组发生事件（包括疾病进展、复发或死亡）的风险显著降低了29%，风险比（HR）为0.71（95%置信区间[95%-KI]为0.58-0.86；p值小于0.001）。这一积极结果首次证实了在该患者群体中，围术期免疫联合化疗策略能够有效延缓疾病的复发或进展。

总生存期（OS）取得阳性结果

在ESMO 2025大会上公布的研究最终OS分析数据，进一步巩固了该联合方案的基石地位。经过更长时间的随访，数据显示Durvalumab组患者的死亡风险降低了22%，风险比（HR）为0.78（95%-KI为0.63-0.96；p=0.021）。OS的显著改善是评估肿瘤治疗方案金标准，这一阳性结果确凿地证明了围术期Durvalumab联合FLOT化疗能够为可切除胃/GEJ癌患者带来实实在在的生存延长。

指南更新与临床实践影响

基于MATTERHORN研究的强劲证据，国际权威的肿瘤学指南，包括Onkopedia指南和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，已经迅速将Durvalumab联合FLOT方案纳入可切除胃/GEJ癌的围术期治疗推荐中。这标志着该方案已成为此类患者新的标准治疗选择之一，改变了临床实践。

其他相关研究的对比

文章同时提及了另一项重要的III期研究KEYNOTE-585，该研究评估了PD-1抑制剂Pembrolizumab在类似人群中的疗效。然而，其结果与MATTERHORN形成对比：Pembrolizumab的加入未能显著改善EFS（主要终点），并且在OS方面也未观察到明确的获益。这提示不同的免疫检查点抑制剂及其不同的联合策略可能产生迥异的结果，强调了精准选择治疗方案的重要性。

靶向治疗领域的探索

除了免疫治疗，文章还综述了针对HER2阳性患者的靶向治疗进展。涉及HER-FLOT、PETRARCA和INNOVATION等II期研究探索了在FLOT化疗基础上联合曲妥珠单抗（Trastuzumab）和帕妥珠单抗（Pertuzumab）的效果。这些研究显示，抗HER2治疗能够改善病理缓解率，尤其是主要病理缓解率（MPR），但联合帕妥珠单抗也带来了更高的毒性。此外，一项II期研究显示，FLOT联合曲妥珠单抗和Pembrolizumab取得了令人鼓舞的病理缓解率，但尚需更大规模的III期研究来确认其生存获益。目前指南对于围术期常规增加抗HER2治疗仍持谨慎态度。

对未来研究方向的启示

MATTERHORN研究的成功也引发了对治疗模式的新思考。鉴于联合治疗能带来较高的病理完全缓解（pCR）率，一个前沿问题是对于达到临床完全缓解（cCR）的患者，是否可以不进行手术而采取器官保留策略？文章提到一项来自纽约的II期研究（NCT06123338）正在探索这一可能性，该研究对HER2阳性患者采用FLOT、Pembrolizumab和曲妥珠单抗联合治疗，并通过密集的PET-CT、循环肿瘤DNA（ctDNA）分析和内镜检查进行疗效评估，达到cCR者则免于手术。这代表了未来个体化、精准化治疗的一个重要方向。

结论与讨论

MATTERHORN III期研究的最终OS分析成功达到了其主要终点，证实了在围术期FLOT化疗方案基础上加用PD-L1抑制剂Durvalumab，可显著延长可切除胃或胃食管结合部癌患者的总生存期，且安全性可控。这一里程碑式的研究结果为该患者群体确立了一个新的、有效的标准治疗选择，改变了临床实践格局。研究结果的一致性——EFS和OS的双重获益——为这一联合策略提供了强有力的证据。与此同时，KEYNOTE-585研究的阴性结果也提示我们，免疫治疗的获益并非“放之四海而皆准”，其效果可能受到药物种类、联合方案、患者选择等多种因素的影响。未来研究的方向将更加侧重于生物标志物的探索，以精准识别最可能从免疫治疗或特定靶向治疗中获益的患者群体，并积极探索在高效治疗下实现器官保留的可能性，最终目标是实现疗效最大化和生活质量最优化的平衡。MATTERHORN研究无疑是胃食管癌治疗领域的一个重要突破，为患者带来了新的希望。