BRAFV600E突变结直肠癌治疗新突破：Encorafenib联合方案显著延长生存期；胰腺癌新辅助治疗PREOPANC-2研究揭示FOLFIRINOX与放化疗等效

《Im Fokus Onkologie》：Neoadjuvante Therapieregime bei Pankreaskrebs gleichwertig

针对BRAFV600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）预后差、化疗不敏感的难题，BREAKWATER III期研究首次证实Encorafenib+Cetuximab+mFOLFOX6三联方案较标准化疗可显著提升疗效（中位PFS 23.8 vs 7.1个月，HR 0.53）。同时，PREOPANC-2研究显示胰腺癌新辅助治疗中，FOLFIRINOX方案与吉西他滨放化疗（RCT）的总生存期无显著差异（21.9 vs 21.3个月），为临床提供等效新选择。

　　

在消化道肿瘤领域，特定基因突变与治疗策略的选择紧密相关。其中，BRAF^V600E突变见于约8%-12%的转移性结直肠癌（metastatic Colorectal Cancer, mCRC）患者，这类肿瘤通常更具侵袭性，对传统化疗反应不佳，患者预后较差。长期以来，临床医生面临的有效治疗选择有限的困境，促使研究人员探索针对该突变通路的精准治疗策略。与此同时，胰腺导管腺癌作为公认的“癌王”，其治疗尤其是可切除或交界可切除患者的新辅助治疗方案优化，一直是研究的热点与难点。FOLFIRINOX（亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂）方案与吉西他滨为基础的放化疗（Chemoradiotherapy, CRT）是两种常用的新辅助治疗策略，但孰优孰劣缺乏高级别循证医学证据。正是在这样的背景下，两项重要的III期临床研究——BREAKWATER和PREOPANC-2的结果公布，为这些临床难题提供了新的答案，相关成果发表在《Im Fokus Onkologie》上。

研究人员主要通过多中心、开放标签、随机III期临床试验的设计来回答科学问题。BREAKWATER研究（Elez E et al.）纳入了BRAF^V600E突变型mCRC患者，比较Encorafenib（BRAF抑制剂）、Cetuximab（EGFR抑制剂）联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸、氟尿嘧啶）化疗 versus 标准化疗（mFOLFOX6、FOLFOXIRI或CAPOX）的疗效与安全性。PREOPANC-2研究（Janssen QP et al.）则纳入了可切除或交界可切除胰腺导管腺癌患者（样本量375例），随机分配至新辅助FOLFIRINOX（8周期）后手术组，或新辅助吉西他滨联合低分割放疗后手术并辅助吉西他滨（4周期）组。研究主要评估指标包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

研究结果

BRAF^V600E突变mCRC的突破性进展

BREAKWATER研究结果显示，与标准化疗组相比，Encorafenib、Cetuximab联合mFOLFOX6治疗组的中位无进展生存期（PFS）显著延长（23.8个月 vs. 7.1个月），风险比（Hazard Ratio, HR）为0.53（95%置信区间CI 0.41-0.68; p<0.001）。中期分析中，联合治疗组的总生存期（OS）也显著优于化疗组（中位OS: 30.3个月 vs. 15.1个月），HR为0.49（95% CI 0.38-0.63; p<0.001）。客观缓解率（包括完全缓解和部分缓解）在联合治疗组也显著更高。安全性方面，几乎所有参与者都经历了不良事件，常见包括关节痛、恶心、腹泻和贫血。联合治疗组46.1%的患者和标准化疗组38.9%的患者出现了3级及以上严重不良事件，约4%的病例出现了致死性毒性。

胰腺癌新辅助治疗的等效性验证

PREOPANC-2研究经过中位42.3个月的随访，发现FOLFIRINOX新辅助治疗组与吉西他滨放化疗（RCT）新辅助治疗组的总生存期（OS）无显著差异（中位OS: 21.9个月 vs. 21.3个月; p=0.32）。最常见的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少症（FOLFIRINOX组25% vs RCT组22%）、腹泻（23% vs 1%）和白细胞减少症（8% vs 15%）。两组严重不良事件发生率（49% vs 43%）和3级及以上不良事件发生率（67% vs 60%）均无显著差异。FOLFIRINOX组报告了2例可能与治疗相关的死亡（1例多器官衰竭，1例肠黏膜炎），RCT组有1例（上消化道出血）。研究结果出乎意料地表明FOLFIRINOX新辅助治疗并未显示出优于吉西他滨放化疗，且两组严重毒性发生率相似，这与该方案在转移性胰腺癌研究中通常显示更强毒性的既往认知不同。

结论与讨论

BREAKWATER研究证实，对于预后极差的BRAF^V600E突变型转移性结直肠癌患者，在传统化疗基础上联合BRAF抑制剂Encorafenib和EGFR抑制剂Cetuximab的三联方案，能显著改善无进展生存和总生存，这是该患者群体治疗的重要里程碑，为一线治疗确立了新的标准。尽管联合治疗组毒性反应有所增加，但其显著的疗效获益使得风险获益比倾向于积极的一面。PREOPANC-2研究则得出关键结论：对于可切除或交界可切除胰腺导管腺癌，新辅助FOLFIRINOX方案与新辅助吉西他滨为基础的放化疗方案在总生存期方面等效。这一结果打破了人们可能对FOLFIRINOX优势的预期，为临床医生提供了两种有效的治疗选择，决策时可更多考虑患者的个体情况、耐受性及医疗资源可及性。两项研究分别针对不同消化道肿瘤的临床难题提供了高级别证据，显著推进了结直肠癌精准治疗和胰腺癌多模式治疗的发展，对未来临床实践指南的更新具有重要指导意义。