BRAFV600E突变转移性结直肠癌一线治疗新突破：Encorafenib联合Cetuximab及mFOLFOX6方案显著改善生存

《Im Fokus Onkologie》：BRAF-mutierter Darmkrebs: Neue Kombination besser als Standardtherapie

针对BRAFV600E突变mCRC患者预后差、化疗疗效有限的临床难题，BREAKWATER III期研究首次证实Encorafenib+Cetuximab+mFOLFOX6一线方案相较于标准化疗可显著提升客观缓解率，中位PFS延长至23.8个月（HR 0.53），中位OS达30.3个月（HR 0.49），为这类侵袭性强亚型患者建立新标准。

　　

在消化道肿瘤治疗领域，特定基因突变类型的精准治疗始终是临床研究的焦点。其中，BRAF^V600E突变在转移性结直肠癌（metastatic Colorectal Cancer, mCRC）中约占8-12%，这类肿瘤通常更具侵袭性，对传统化疗方案反应不佳，患者预后显著差于BRAF野生型患者。长期以来，临床医生面临的主要挑战是如何为这部分患者寻找更有效的一线治疗方案，以突破生存瓶颈。与此同时，在可切除或临界可切除胰腺癌的新辅助治疗领域，FOLFIRINOX方案与吉西他滨为基础的放化疗孰优孰劣，也缺乏高级别循证医学证据。这些未满足的临床需求，推动了相关III期临床研究的开展。

为了回答这些关键问题，研究人员设计并实施了多项前瞻性、多中心、随机对照III期临床试验。BREAKWATER研究（Elez E et al.）针对BRAF^V600E突变mCRC，比较了Encorafenib（BRAF抑制剂）、Cetuximab（EGFR抑制剂）联合mFOLFOX6化疗 versus 标准化疗（mFOLFOX6、FOLFOXIRI或CAPOX）的疗效和安全性。该研究纳入了相应的患者群体，采用随机分组，主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）等。PREOPANC-2研究（Janssen QP et al.）则针对可切除或临界可切除胰腺导管腺癌患者，比较了新辅助FOLFIRINOX化疗与新辅助吉西他滨联合放疗（hypofractionated radiotherapy）后续辅助吉西他滨的疗效，主要终点是总生存期。研究中对不良事件（AE）进行了系统评估，包括≥3级不良事件和严重不良事件（SAE）的发生率。

研究结果

BRAF^V600E突变mCRC的突破性进展

BREAKWATER研究结果显示，Encorafenib、Cetuximab联合mFOLFOX6方案作为一线治疗，相较于单纯标准化疗，取得了显著优势。在主要终点无进展生存期（PFS）方面，联合治疗组的中位PFS达到23.8个月，而标准化疗组仅为7.1个月，风险比（Hazard Ratio, HR）为0.53（95%置信区间[95% CI] 0.41-0.68; p<0.001），意味着疾病进展风险降低了47%。在次要终点总生存期（OS）的中期分析中，联合治疗组同样显示出显著获益，中位OS为30.3个月，对比标准化疗组的15.1个月，HR为0.49（95% CI 0.38-0.63; p<0.001）。客观缓解率（ORR）在联合治疗组也显著更高。安全性方面，几乎所有参与者都经历了不良事件，常见事件包括关节痛（Arthralgien）、恶心（übelkeit）、腹泻（Diarrhoen）和贫血（An?mie）。联合治疗组46.1%的参与者发生了≥3级不良事件，标准化疗组为38.9%。约4%的病例出现了致死性毒性反应。值得注意的是，研究中单独使用Encorafenib和Cetuximab（不含化疗）的治疗组因不太可能优于标准治疗而被提前终止。

胰腺癌新辅助治疗的等效性发现

PREOPANC-2研究的中位随访时间为42.3个月。分析发现，新辅助FOLFIRINOX方案与新辅助吉西他滨为基础的放化疗（RCT）在主要终点总生存期（OS）上无显著差异。FOLFIRINOX组的中位OS为21.9个月，而RCT组为21.3个月（p=0.32）。最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症（FOLFIRINOX组25% vs RCT组22%）、腹泻（23% vs 1%）和白细胞减少症（8% vs 15%）。发生严重不良事件的比例分别为49% versus 43%，无显著差异。≥3级不良事件的发生率分别为67%和60%。FOLFIRINOX组发生了2例与治疗相关的死亡（1例多器官衰竭，1例肠粘膜炎症），RCT组发生了1例（上消化道出血）。研究结果出乎研究者意料：一方面，未能证明新辅助FOLFIRINOX优于吉西他滨为基础的放化疗；另一方面，两组≥3级严重不良事件的发生率相似，这与FOLFIRINOX在转移性胰腺癌研究中通常显示更高毒性的认知有所不同。

结论与意义

BREAKWATER研究确立了Encorafenib、Cetuximab联合mFOLFOX6作为BRAF^V600E突变转移性结直肠癌一线治疗的新标准，显著改善了患者的无进展生存和总生存，是靶向联合化疗在该难治亚群中的重大突破。PREOPANC-2研究则表明，对于可切除或临界可切除胰腺癌，新辅助FOLFIRINOX与吉西他滨为基础的放化疗在总生存方面等效，为临床医生提供了两种有效的治疗选择，其相似的安全性 profile 也提示在选择方案时需综合权衡疗效、毒性和患者耐受性。这两项发表于《Im Fokus Onkologie》的重要研究，分别通过精准靶向联合策略和优化传统治疗方案，为消化道肿瘤的临床实践提供了高级别证据，推动了治疗格局的演进。