TFOX方案为HER2阴性晚期胃癌患者带来显著生存获益——PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX III期研究解读

《Im Fokus Onkologie》：Vorteile für TFOX bei HER2-negativem Magenkrebs

针对晚期HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌患者缺乏高效治疗方案的问题，研究人员开展PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX III期研究，比较TFOX与FOLFOX方案的疗效。结果显示TFOX组中位总生存期延长至15.1个月，客观缓解率达62.3%，但3级及以上不良事件发生率翻倍。该研究为不适合免疫/靶向治疗的患者提供了新的治疗选择。

　　

在消化道肿瘤治疗领域，晚期胃癌和胃食管结合部腺癌始终是临床医生面临的重大挑战。特别是对于缺乏HER2（人类表皮生长因子受体2）表达或其他可靶向分子标记的患者群体，治疗选择更为有限。目前，以紫杉烷类、铂类和氟尿嘧啶类药物为基础的联合化疗方案构成了这类患者药物治疗的基石。然而，如何优化这些药物的组合方式，在疗效和安全性之间找到最佳平衡点，一直是肿瘤学界争论的焦点。

传统的FOLFOX方案（包含亚叶酸、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶）虽被广泛应用，但其疗效似乎已达到平台期。在此背景下，法国消化系统肿瘤研究协作组（FFCD）和PRODIGE研究组携手开展了名为PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX的III期临床试验，旨在评估在FOLFOX基础上增加多西他赛形成的TFOX方案（多西他赛、亚叶酸、奥沙利铂和5-FU）是否能为HER2阴性晚期胃癌患者带来更大获益。

这项开放标签、多中心、随机对照的III期研究共纳入507名晚期HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌患者。研究设计上，患者被随机分配至TFOX组或FOLFOX组。与经典的FLOT方案（多西他赛、奥沙利铂、亚叶酸和5-FU）相比，本研究中的5-FU剂量略有调整（2400 mg/m² versus 2600 mg/m²），且输注时间延长至46小时。主要研究终点设定为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

关键技术方法包括：采用多中心随机对照试验设计，纳入507例晚期HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌患者；使用RECIST标准评估肿瘤反应，主要终点为PFS；通过分层分析和亚组分析评估不同人群获益差异；系统收集和评估不良事件（CTCAE标准）。

治疗反应率比较

研究结果显示，TFOX组在客观缓解率（ORR）方面显著优于FOLFOX组（62.3% versus 53.4%），这一差异具有统计学意义（p=0.045）。具体而言，两组完全缓解（CR）率均为6%，但部分缓解（PR）率在TFOX组明显更高（56% versus 47%）。疾病控制率（DCR）同样有利于TFOX组（86.9% versus 77.7%，p=0.0072）。这表明在三药联合方案下，更多患者能够从治疗中获得肿瘤缩小的益处。

生存数据分析

经过中位3.5年的随访，TFOX组的中位无进展生存期（PFS）达到7.6个月，显著优于FOLFOX组的6.0个月。在调整分析中，仅观察前12个月的数据，TFOX组的PFS优势仍然保持（7.8个月 versus 6.6个月）。更重要的是在总生存期（OS）方面，TFOX组中位OS延长至15.1个月，而FOLFOX组为12.6个月，这一差异具有临床意义。

亚组分析结果

亚组分析揭示了不同患者群体获益程度的差异性。TFOX方案的生存优势在大多数预设亚组中保持一致，但在年龄超过70岁的老年患者中未能显现。此外，ECOG体力状况评分为0的患者从TFOX中获益明显，而评分为1的患者则未见显著优势。这一发现提示临床医生在选择三药联合方案时需综合考虑患者的年龄和整体身体状况。

安全性特征

TFOX方案的疗效优势伴随着毒副作用的增加。3级及以上不良事件发生率在TFOX组为27%，显著高于FOLFOX组的13%。常见的不良反应包括周围神经病变、中性粒细胞减少和疲劳，这些事件在TFOX组发生率明显更高。相应地，TFOX组需要剂量调整的患者比例也更高（77% versus 65%），反映了三药联合方案对患者耐受性的更高要求。

研究结论表明，TFOX作为一种改良的FLOT方案，在HER2阴性晚期胃和胃食管结合部腺癌的一线治疗中显示出优于标准FOLFOX方案的疗效，特别是在客观缓解率、疾病控制率和生存期方面。然而，这种疗效优势需要与增加的治疗毒性相权衡。讨论部分强调，对于不适合免疫检查点抑制剂或靶向药物治疗的特定患者群体，TFOX方案可能提供了一种新的治疗选择。研究者Thomas Müller指出，该研究为临床实践提供了重要证据，支持在选择性患者中考虑使用三药联合方案，但需要仔细评估患者的个体情况和治疗耐受性。这项发表在《Im Fokus Onkologie》的研究为晚期胃癌的治疗策略增添了新的循证医学证据，对未来临床实践指南的更新具有重要参考价值。