PI3K抑制剂Inavolisib联合疗法显著延长PIK3CA突变晚期乳腺癌患者生存期

《Im Fokus Onkologie》：Kinasehemmer verl?ngert Leben bei Frauen mit PIK3CA-mutiertem Brustkrebs

针对PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药难题，III期研究INAVO120证实，在Palbociclib+Fulvestrant基础上加用PI3K抑制剂Inavolisib，可显著延长中位PFS（17.2个月 vs 7.3个月，HR 0.42）和OS（34.0个月 vs 27.0个月，HR 0.67），为这类患者提供新的一线治疗选择。

　　

在肿瘤治疗领域，激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌是最常见的亚型。对于晚期患者，标准的一线治疗方案通常包括CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。然而，约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA基因突变，该突变会持续激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，导致内分泌治疗耐药和疾病进展，成为临床治疗的主要挑战。因此，开发能够有效克服PIK3CA突变相关耐药的新策略，是改善这部分患者预后的关键。

为了解决这一难题，研究人员开展了III期临床试验INAVO120，旨在评估在标准治疗（Palbociclib + Fulvestrant）基础上，加用新型PI3K抑制剂Inavolisib，能否为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来生存获益。这项随机、双盲、安慰剂对照的研究结果发表于《Im Fokus Onkologie》杂志。

本研究主要采用了随机对照临床试验（RCT）的设计方法，将符合入组标准的患者按1:1随机分组。关键实验技术包括通过分子检测（如二代测序）确认肿瘤组织中的PIK3CA突变状态。研究设立了双重主要终点，即由盲态独立中心审查委员会评估的无进展生存期和总生存期，并采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型进行生存分析。安全性评估则遵循常见不良事件评价标准。

主要疗效结果

最终分析显示，在中位随访约34个月时，Inavolisib联合治疗组的中位无进展生存期显著延长至17.2个月，而安慰剂联合标准治疗组为7.3个月，疾病进展或死亡风险降低了58%。更重要的是，总生存期也观察到显著改善，Inavolisib组和安慰剂组的中位总生存期分别为34.0个月和27.0个月，死亡风险降低了33%。在治疗30个月时，Inavolisib组仍有57%的患者存活，高于安慰剂组的46%。这些数据一致表明，加入Inavolisib能带来具有临床意义的生存获益。

安全性结果

在安全性方面，联合Inavolisib治疗增加了不良反应的发生率。Inavolisib组91%的患者出现了3级或4级不良事件，高于安慰剂组的85%。最常见的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少和高血糖。然而，导致治疗终止的不良事件发生率在两组均较低。

综上所述，III期INAVO120研究证实，对于既往内分泌治疗耐药、携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线采用Inavolisib联合Palbociclib和Fulvestrant的三联方案，相较于标准二联方案，能显著且具有临床意义地延长无进展生存期和总生存期，尽管不良反应有所增加但总体可控。该研究成功验证了靶向PI3K通路是克服PIK3CA突变相关耐药的有效策略，为这类患者确立了一种新的标准治疗方案，改变了临床实践。