PROTAC-ER降解剂Vepdegestrant在ESR1突变晚期乳腺癌中展现显著无进展生存优势——VERITAC-2 III期研究深度解析

《Im Fokus Onkologie》：Gemischte Ergebnisse für PROTAC-ER-Degrader beim ER-positiven Brustkrebs

针对内分泌治疗耐药的ER+/HER2-晚期乳腺癌，VERITAC-2 III期研究评估了口服PROTAC-ER降解剂Vepdegestrant对比SERD Fulvestrant的疗效。结果显示，在总体人群中PFS无显著差异（3.8 vs 3.6个月，HR 0.83，p=0.07），但在ESR1突变亚组中Vepdegestrant显著优于Fulvestrant（5.0 vs 2.1个月，HR 0.58，p<0.0001）。该研究为ESR1突变患者提供了新的靶向治疗选择。

　　

在雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的治疗领域，内分泌治疗一直是基石般的治疗手段。然而，耐药问题如同挥之不去的阴影，困扰着临床医生和患者。特别是当肿瘤对传统的选择性雌激素受体降解剂（SERD）如氟维司群（Fulvestrant）产生耐药时，后续治疗选择有限，患者预后往往不佳。其中，ESR1基因突变是导致内分泌治疗耐药的重要机制之一，这使得开发能够有效降解突变ER蛋白的新药成为当务之急。正是在这样的背景下，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术应运而生，这类分子能够像“分子胶水”一样，将靶标蛋白与E3泛素连接酶拉近，诱导其泛素化并被蛋白酶体降解，从而为克服耐药带来了新的希望。

为了验证这一创新疗法在晚期乳腺癌患者中的价值，研究人员设计了名为VERITAC-2的III期临床研究，并将成果发表于《Im Fokus Onkologie》杂志。这项研究旨在比较口服PROTAC-ER降解剂Vepdegestrant（ARV-471）与标准治疗氟维司群在接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗（允许最多一线额外内分泌治疗）后疾病仍进展的ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究的主要终点是由中心评审盲法评估的无进展生存期（PFS），既包括总体人群，也特别关注了ESR1突变亚组。

研究采用的关键技术方法主要包括一项开放标签、随机对照的III期临床试验设计。研究纳入了624例既往接受过CDK4/6抑制剂（仅限一线）联合内分泌治疗（允许最多一线额外内分泌治疗）后疾病进展的ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者（中位年龄60岁），将其随机分配至口服Vepdegestrant（200 mg）组（313例）或肌肉注射氟维司群组（311例）。通过中心评审盲法评估无进展生存期（PFS）作为主要终点，并利用下一代测序技术对肿瘤组织进行ESR1突变状态分析，以进行预设的亚组分析。安全性评估则通过监测不良事件（AE）的发生率和严重程度来完成。

Gemischte Ergebnisse fur PROTAC-ER-Degrader beim ER-positiven Brustkrebs（PROTAC-ER降解剂在ER阳性乳腺癌中的混合结果）

通过对总体人群的分析，研究人员发现，Vepdegestrant组的中位PFS为3.8个月，而氟维司群组为3.6个月，风险比（HR）为0.83，p值为0.07，未达到统计学显著性差异。这表明在未经选择的整体患者群体中，Vepdegestrant相较于氟维司群并未带来PFS的显著改善。

Kinasehemmer verlangert Leben bei Frauen mit PIK3CA-mutiertem Brustkrebs（该小标题与VERITAC-2研究内容不符，此处应聚焦于ESR1突变亚组分析）

然而，当研究目光聚焦于预设的ESR1突变亚组（共270例患者）时，结果出现了显著转折。在ESR1突变患者中，Vepdegestrant组的中位PFS达到了5.0个月，显著优于氟维司群组的2.1个月，风险比（HR）为0.58，p值小于0.0001。这一结果具有高度的统计学显著性，清晰地表明Vepdegestrant对于携带ESR1突变的肿瘤具有更强的抑制作用，能显著延长这类患者的无进展生存时间。

ICI-Kombination versagt firstline beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom（该小标题与VERITAC-2研究内容不符，此处应聚焦于安全性分析）

在安全性方面，Vepdegestrant组的不良事件（AE）发生率高于氟维司群组。Vepdegestrant组的3/4级AE发生率为23.4%，而氟维司群组为17.6%。在所有级别的AE中，两组最常见的都是疲劳（Fatigue）。Vepdegestrant组最常见的3/4级AE是中性粒细胞减少症（1.9%），氟维司群组则是贫血（3.3%）。Vepdegestrant还显示出一个特别的信号，即QTc间期延长（所有级别发生率为10.3%），远高于氟维司群组的1.3%。研究团队指出，在所选剂量（200mg）下，QTc延长幅度不大，但建议避免同时使用其他可能导致QTc延长的药物。总体而言，研究者认为Vepdegestrant的安全性特征“有利”，尤其是胃肠道AE的发生率低于SERD相关研究中的报道。

Senologiekongress 2025: Digitalisierung: Nicht nur Aufgabe der IT, sondern auch der Medizin! und weitere Berichte（该小标题与VERITAC-2研究内容无关，此处应归纳研究结论）

研究的结论部分明确指出：“在ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，Vepdegestrant与显著更长的PFS相关——但仅限于是ESR1突变亚组，而非总体人群。”这是研究者在经过中位约7个月的随访后，对VERITAC-2研究主要分析结果的总结。

综上所述，VERITAC-2研究揭示了PROTAC-ER降解剂Vepdegestrant在晚期乳腺癌治疗中的巨大潜力与精准医疗的必要性。其重要意义在于，首次在III期临床试验中证实了口服PROTAC药物在特定生物标志物（ESR1突变）定义的晚期乳腺癌人群中的优越疗效，为内分泌治疗耐药，特别是ESR1突变型乳腺癌患者提供了极具前景的新治疗选择。该研究不仅推动了PROTAC这一新兴靶向蛋白降解技术向临床应用的迈进，也强调了基于生物标志物进行患者分层对于未来药物开发和提高治疗效率的至关重要性。然而，该药物在总体人群中未显示显著优势，以及其特定的安全性信号（如QTc延长），提示其在临床应用中需要谨慎的患者选择和监测。这项由Moritz Borchers等人报道的研究，为乳腺癌的精准治疗开辟了新的方向。

（注：文中提到的“Kinasehemmer verlangert Leben bei Frauen mit PIK3CA-mutiertem Brustkrebs”和“ICI-Kombination versagt firstline beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom”以及“Senologiekongress 2025...”是文档中其他文章的标题，与VERITAC-2研究内容无关，因此在解读中已忽略。所有解读细节均严格依据提供的VERITAC-2研究原文部分。）