肿瘤恶病质治疗新突破：靶向GDF15与Ghrelin通路的药物进展

《Im Fokus Onkologie》：Wer braucht eine Cotrimoxazol-Prophylaxe?

本文聚焦肿瘤支持治疗领域前沿，报道了DGHO年会关于肿瘤恶病质病理生理机制的新认知及药物治疗进展。研究揭示通过靶向GDF15、Ghrelin等关键靶点（如Anamorelin、Ponsegromab等新药），可有效改善患者食欲及肌肉代谢，为突破传统营养治疗瓶颈提供新方向。

　　

在肿瘤支持治疗领域，肿瘤恶病质始终是临床医生面临的严峻挑战。这种由肿瘤本身引发的复杂代谢综合征，如同一个隐匿的"能量黑洞"，不仅导致患者进行性体重下降和肌肉萎缩，更会显著降低生活质量和对抗癌治疗的耐受性。传统上，营养支持虽能暂时补充能量，却难以逆转其根本的代谢紊乱。正如弗莱堡专家Jann Arends在德国血液学和肿瘤学学会（DGHO）2025年年会上所指出的，肿瘤恶病质本质上是一个多因素综合征，其特征不仅包括异常活跃的分解代谢状态，还涉及慢性炎症反应的持续激活。

这种代谢紊乱的复杂性使得单一的营养干预往往力不从心。尽管规范的营养治疗（理想情况下结合运动训练）应作为基础措施常规开展，但其效果存在明显天花板。临床医生们长期探索着药物辅助的可能性——从植物苦味素、开胃酒到孕激素类药物，但这些传统手段或效果短暂（如糖皮质激素仅能维持1-2周食欲刺激），或无法真正增加肌肉质量（如孕激素）。正是这种治疗困境，促使研究人员深入探索肿瘤恶病质的分子机制，寻找更精准的干预靶点。

转机出现在对病理生理机制的深化理解上。近年来，随着对能量平衡调节网络认识的突破，多个针对特定信号通路的新药显示出令人鼓舞的潜力。其中，Ghrelin类似物Anamorelin（已在日本获批）通过模拟内源性食欲刺激激素的作用，在临床试验中显著提升晚期肿瘤患者的体重和食欲。更引人注目的是针对生长分化因子15（GDF15）的单克隆抗体Ponsegromab，该药物直接阻断这个在恶病质中过度表达的信号分子，从源头抑制异常的代谢调节。与此同时，其他靶向药物也各展所长：S-Pindolol通过调节β受体信号促进肌肉合成代谢，而抗IL-1α抗体Bermekinab则专注于抑制慢性炎症反应，从而延缓肌肉消耗进程。

在免疫抑制患者合并感染的风险管理方面，科隆专家Alexander Simonis系统阐述了耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）感染的预防指征。这种无处不在的病原体对免疫缺陷患者构成致命威胁，而Cotrimoxazole作为标准预防药物，其应用决策需综合评估基础疾病、治疗方案、年龄等多维因素。Simonis强调，风险分层是预防决策的核心——高危人群（如异基因干细胞移植、CAR-T细胞治疗者）必须预防，中危人群（如使用双特异性抗体、嘌呤类似物者）应考虑预防，而低危人群（如使用免疫检查点抑制剂者）则可个体化决策。这种基于风险分层的精准预防策略，体现了现代支持治疗从"一刀切"向个体化迈进的重大转变。

关键技术方法方面，研究通过分析临床患者队列（包括晚期实体瘤接受姑息化疗者及接受各类免疫抑制治疗的患者），采用靶向药物干预（如Ghrelin类似物、GDF15抗体等），评估其对体重、食欲、肌肉代谢的改善效果，并结合炎症标志物监测及风险分层模型，系统验证新治疗策略的有效性与安全性。

主要研究结果

药物干预新靶点的临床验证

研究显示，非典型抗精神病药奥氮平（Olanzapin）虽未获正式适应症批准，但临床证据表明其能促使接受姑息化疗的晚期实体瘤患者体重增加和食欲改善。更为关键的是，针对特定信号通路的精准干预展现出更大潜力：Ghrelin受体激动剂Anamorelin和GDF15单抗Ponsegromab在临床试验中均实现食欲和体重的显著提升，证实调节食欲中枢通路是逆转恶病质的有效策略。

肌肉代谢调节与炎症控制

Beyond单纯体重增加，研究特别关注肌肉质量的改善。S-Pindolol被证实对肌肉代谢产生积极影响，而Bermekinab则通过中和IL-1α炎症因子有效抑制慢性炎症反应，这两类药物从不同途径阻断了恶病质的核心病理环节，为组合治疗提供理论依据。

耶氏肺孢子菌肺炎（PcP）预防的精准化

针对免疫抑制患者的感染预防，研究明确了Cotrimoxazole预防应基于细胞免疫缺陷程度进行风险分级。值得注意的是，CD4⁺细胞计数仅可作为参考指标，真正决策需整合治疗方案、合并症及药物副作用等多重变量，建立了个体化预防的新标准。

研究结论与展望

该系列研究标志着肿瘤支持治疗正从对症处理向靶向干预转变。通过揭示恶病质特有的分子网络（如GDF15、Ghrelin、IL-1α等信号通路），研究人员不仅证实了靶向药物在改善临床症状方面的实效，更开创了基于病理生理机制的精准治疗新时代。同时，在感染预防领域建立的风险分层模型，使临床决策更具科学性和针对性。这些进展共同推动肿瘤支持治疗向个体化、多模态方向深化发展，为改善患者预后奠定坚实基础。