AML/MDS细胞治疗新进展：探索先天免疫细胞的治疗潜力与机制突破

《International Journal of Hematology》：Recent advances of cell therapies for AML/MDS: exploring the therapeutic potential of innate immune cells in AML/MDS

本研究针对急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）中适应性免疫疗法（如CAR-T和 checkpoint 抑制剂）疗效有限的问题，系统综述了先天免疫细胞（如NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）在AML/MDS免疫抑制微环境中的作用机制，并提出通过靶向SETDB1、CD47-SIRPα、NKG2D等关键分子或采用CAR-NK、TriKE等新型策略重塑免疫应答。该研究为低突变负荷的AML/MDS提供了化疗替代方案的理论基础，推动了先天免疫疗法与靶向治疗的联合应用。

　　

在血液系统恶性肿瘤的治疗领域，急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）一直是临床医生面临的严峻挑战。尽管化疗和造血干细胞移植等传统手段不断优化，仍有近半数AML患者因治疗失败而复发。近年来，以CAR-T细胞和免疫检查点抑制剂为代表的适应性免疫疗法在淋巴瘤等领域取得突破，但对AML和MDS却收效甚微。究其原因，AML/MDS细胞具有突变负荷低、缺乏谱系特异性抗原的特点，且其免疫微环境高度抑制，共同导致T细胞难以有效识别和清除肿瘤细胞。这一困境促使科学家将目光转向无需依赖新抗原的先天免疫系统，试图从巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞等天然免疫卫士身上寻找突破口。

发表于《International Journal of Hematology》的这篇综述由Chang Yu-Hsuan和Goyama Susumu合作完成，系统梳理了先天免疫细胞在AML/MDS中的双重角色：既是抗癌潜力军，也可能被肿瘤"策反"为免疫抑制的帮凶。为了揭示这一复杂机制，研究人员整合了临床样本分析（如患者骨髓与外周血免疫细胞表型检测）、基因编辑技术（如CRISPR/Cas9敲除NK细胞抑制受体NKG2A）、小鼠白血病模型（如Meis1-HoxA9模型）及单细胞RNA测序（scRNA-seq）等多维度证据，尤其关注患者队列与健康对照的免疫特征差异。

NK细胞：从"功能耗竭"到"工程改造"

NK细胞作为先天免疫的核心杀伤力量，通过"缺失自我"机制识别MHC-I低表达的肿瘤细胞。然而在AML/MDS患者中，NK细胞不仅数量减少，其穿孔素、颗粒酶B等杀伤因子分泌能力也显著受损。研究发现，白血病细胞高表达CD155、Galectin-9等抑制性配体，并激活NK细胞表面的PD-1、TIGIT等免疫检查点。

基因编辑技术为逆转这种耗竭状态带来希望：敲除NK细胞自身抑制受体KLRC1/NKG2A可增强其对HLA-E阳性AML细胞的毒性；而删除IL-15信号负调控因子CISH能延长NK细胞体内存活时间。此外，去甲基化药物（如阿扎胞苷）可通过上调AML细胞表面NKG2D配体表达，间接强化NK细胞杀伤作用。

髓系免疫细胞：免疫抑制的"策源地"

髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境中的两大抑制枢纽。单核型MDSC（M-MDSC）可在肿瘤内分化为M2样TAM，后者通过分泌ARG1（精氨酸酶-1）、IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）等代谢酶消耗T细胞必需氨基酸，同时产生TGF-β、IL-10等抑制因子。scRNA-seq研究进一步揭示，AML相关中性粒细胞呈现CD14+未成熟表型，其NF-κB信号驱动的炎症特征可抑制T细胞增殖。

靶向策略聚焦于阻断免疫抑制细胞分化或促其重编程。例如CCR2拮抗剂可减少M2样巨噬细胞浸润；抑制巨噬细胞集落刺激因子受体（CSF1R）能同时清除TAM和AML细胞。而曾备受关注的CD47-SIRPα"别吃我"信号轴抑制剂，虽在临床前研究中显示可促进巨噬细胞吞噬白血病细胞，但其三期临床试验（ENHANCE-3研究）未达终点，提示需探索更精准的联合策略。

新兴细胞疗法：从基础到临床

基于NK细胞的疗法呈现多元化发展。双特异性杀伤细胞衔接器（BiKE）和叁特异性衔接器（TriKE）通过同时结合NK细胞表面CD16a与肿瘤抗原（如CD33、CD123），定向激活NK细胞毒性。其中CD33靶向的GTB-3550（TriKE）在临床试验中展现出良好安全性，并能同步清除CD33+MDSC。CAR-NK疗法则进一步突破HLA限制，可利用iPSC（诱导多能干细胞）或脐带血来源的NK细胞进行规模化制备。

先天淋巴样细胞（ILC）和恒定自然杀伤T（iNKT）细胞等新兴细胞类型也崭露头角。研究发现基质细胞产生的PGD2（前列腺素D2）可通过CRTH2受体激活ILC2，进而驱动MDSC免疫抑制功能；而iNKT细胞在精氨酸匮乏的微环境中能通过上调LAT1（大中性氨基酸转运蛋白1）维持代谢适应性，显示出独特的治疗潜力。

综上所述，该综述通过系统解析先天免疫细胞在AML/MDS中的动态平衡，揭示了SETDB1、MED12等新型免疫调控靶点，并论证了通过基因编辑、细胞衔接器等技术重塑先天免疫应答的可行性。这些进展为构建化疗减量甚至无化疗的AML/MDS治疗新模式奠定了理论基础，尤其为低突变负荷患者提供了差异化治疗策略。未来研究需进一步探索先天免疫疗法与靶向药物、T细胞疗法的协同效应，以期最终突破当前AML/MDS的治疗瓶颈。