糖皮质激素反应性相关基因多态性对单份脐带血移植后移植物抗宿主病及生存的临床影响

《International Journal of Hematology》：Clinical impact of glucocorticoid responsiveness-related gene polymorphism on graft-versus-host disease and survival after single-unit cord blood transplantation

本研究聚焦脐带血移植（CBT）后移植物抗宿主病（GVHD）的防治难题，探讨了供者与受者糖皮质激素反应性相关基因（NR3C1与GLCCI1）多态性对移植结局的影响。研究发现，供者GLCCI1 rs37973 AG/AA基因型可显著降低慢性GVHD风险，而受者NR3C1 rs33388 TT基因型在发生重度急性GVHD的患者中与较差的总体生存率相关。该研究为CBT后个体化GVHD防治策略提供了重要的遗传学依据。

　　

在血液系统恶性肿瘤的治疗中，异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation, HCT）是一项关键手段，然而，其广泛应用常受到一种严重并发症——移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）的制约。当供者的免疫细胞（主要是T细胞）识别并攻击受者（宿主）的组织器官时，便会引发GVHD。目前，糖皮质激素（glucocorticoids）仍是治疗急性GVHD的一线标准药物，但临床实践表明，患者对激素治疗的反应存在巨大差异，约半数患者疗效不佳，发展为激素耐药型GVHD，最终导致不良预后。这种反应差异的背后，隐藏着复杂的分子机制，其中，糖皮质激素信号通路相关基因的遗传多态性被认为是一个重要的影响因素。

尽管脐带血移植（cord blood transplantation, CBT）因其GVHD发生率相对较低而成为无合适亲缘或非亲缘供者患者的重要替代方案，但糖皮质激素反应性相关基因多态性在CBT后的作用尚不明确。为了解决这一问题，由Takaaki Konuma领导的研究团队在《International Journal of Hematology》上发表了一项回顾性研究，深入探讨了供者与受者的核受体亚家族3组C成员1（nuclear receptor subfamily 3, Group C, member 1, NR3C1，即糖皮质激素受体基因）和糖皮质激素诱导转录本1（glucocorticoid-induced transcript 1, GLCCI1）基因多态性对成人单份脐带血移植后GVHD发生及患者生存的影响。

研究者为开展此项研究，主要应用了几项关键技术：首先，他们回顾性纳入了2005年至2023年间在其机构接受单份CBT且可获得供者或受者DNA样本的成年患者，构建了研究队列；其次，利用TaqMan? SNP基因分型 assays，通过实时聚合酶链反应（real-time polymerase chain reaction）技术，对NR3C1基因的rs33388位点以及GLCCI1基因的rs37972和rs37973位点进行了精确的基因分型（genotyping）；最后，采用累积发生率函数（考虑竞争风险）和Kaplan-Meier法进行生存分析，并运用多变量Cox比例风险模型和Fine and Gray模型评估基因多态性与临床结局的独立关联。

急性与慢性GVHD

研究结果显示，基因多态性对GVHD的影响呈现出复杂性。在单变量分析中，携带供者GLCCI1 rs37973 AG或AA基因型与较高的II-IV级急性GVHD累积发生率相关，但却与较低的慢性GVHD累积发生率相关。

多变量分析进一步证实，与GG基因型供者相比，rs37973 AG或AA基因型供者能显著降低慢性GVHD的发生风险（风险比hazard ratio, HR为0.57）。相反，对于急性GVHD，虽然单变量分析显示有显著关联，但在多变量模型中，这种关联仅呈现边缘性显著（HR 1.60）。其他位点（rs33388, rs37972）的多态性以及受者的各基因型均未显示出与急慢性GVHD的显著关联。此外，研究者还分析了GVHD的器官特异性受累、严重程度分型等细节，发现供者NR3C1 rs33388 TT基因型与静止型慢性GVHD的比例较高相关。

生存结局

在总体生存率（overall survival, OS）方面，无论是受者还是供者的基因多态性，在整体队列中均未显示出显著影响。然而，当研究者将目光聚焦于那些发生了III-IV级急性GVHD并接受糖皮质激素治疗的亚组患者（n=30）时，一个重要的发现浮出水面：携带受者NR3C1 rs33388 TT基因型的患者，其5年总体生存率显著低于携带AT或AA基因型的患者（24.4% vs. 63.5%）。

这一发现在针对急性白血病患者的亚组分析中也呈现出类似的趋势，尽管未达到统计学显著性。在其他次要终点方面，如细菌性血流感染（bacterial bloodstream infection, BSI）、巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）再激活、复发和非复发死亡率（non-relapse mortality, NRM），均未发现与所研究的基因多态性存在显著关联。

研究结论与讨论

本研究得出结论：供者GLCCI1基因rs37973多态性以及受者NR3C1基因rs33388多态性可能影响单份脐带血移植后的GVHD风险和患者生存。具体而言，供者GLCCI1 rs37973 AG/AA基因型是慢性GVHD的保护性因素，而受者NR3C1 rs33388 TT基因型则预示着在接受糖皮质激素治疗的重度急性GVHD患者中生存结局更差。

讨论部分深入剖析了这些发现的潜在意义。既往研究多在非脐带血来源的异基因HCT中探讨这些基因多态性的作用，且结果不尽相同。本研究首次在CBT这一特殊移植模式下揭示了其独特价值。关于GLCCI1 rs37973，研究者推测，其GG基因型可能与糖皮质激素反应性较差相关，这可能导致供者淋巴细胞对内源性糖皮质激素的敏感性降低，从而在慢性GVHD的病理过程中持续活化，增加了慢性GVHD的风险；而在移植早期，这种“抵抗”特性可能反而减弱了剧烈的免疫反应，使得急性GVHD发生率有所降低，呈现出对急慢性GVHD影响的“双向性”。对于受者NR3C1 rs33388 TT基因型与重度急性GVHD患者较差生存率的关联，研究者提出了一个有趣的悖论：理论上，TT基因型应与更好的糖皮质激素反应性相关，但在此类重症患者中，过强的免疫抑制可能导致感染风险增加，从而抵消了控制GVHD带来的益处，最终导致生存率下降。这些复杂的相互作用凸显了在CBT背景下，遗传背景、免疫反应强度和感染并发症之间需要精细平衡。

当然，本研究作为单中心回顾性研究，样本量相对有限，且人群集中于日本裔，其结论的普适性有待在不同种族的大型队列中进一步验证。此外，脐带血淋巴细胞天然的 na?ve 表型可能使其对糖皮质激素的反应不同于成人外周血来源的淋巴细胞，这或许是CBT结局独特性的另一个原因。

总之，这项研究为理解糖皮质激素反应性相关基因多态性在脐带血移植结局预测中的作用提供了新的重要证据。它提示我们，在未来，通过对供者脐带血单元和受者进行相关的基因分型，或许能够更精准地预测移植后GVHD风险，并对发生重度GVHD的患者进行危险分层，从而制定个体化的预防和治疗策略，最终改善移植患者的长期生存。