综述：多组学策略在个性化肿瘤学中生物标志物的发现与应用

《Molecular Biomedicine》：Multi-omics strategies for biomarker discovery and application in personalized oncology

本综述系统阐述多组学（整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）策略如何革新生物标志物发现，并推动个性化肿瘤学发展。文章重点解析数据整合流程（水平/垂直整合）、计算工具（如MOFA+、SNF算法），以及单细胞与空间组学等前沿技术，通过临床案例展示多组学生物标志物在癌症诊断、预后及治疗决策中的应用潜力，同时指出数据异质性、可重复性等挑战。

　　

多组学策略的兴起

近年来，多组学技术的快速发展深刻改变了我们对复杂生物系统（尤其是癌症）的理解。从早期的桑格测序到微阵列技术，再到高通量测序（NGS）平台的涌现，组学研究已扩展到转录组、蛋白质组、表观基因组和代谢组等多个层面，共同揭示了细胞生命活动的精细调控网络。单细胞与空间多组学技术更进一步，以前所未有的分辨率刻画肿瘤微环境及细胞间通讯，重塑了对癌症生物学及治疗反应的认识。

多组学整合的技术框架

多组学整合涉及从数据获取、质量控制到跨组学融合的全流程。水平整合主要针对同一组学类型的数据（如不同批次的RNA-seq），采用ComBat、Seurat等方法校正批次效应；垂直整合则聚焦同一样本的多组学数据（如基因组与转录组），通过中间整合策略（如MOFA+、SNF）构建联合模型，捕捉跨组学关联。网络分析、贝叶斯模型、核方法等计算工具助力跨组学模式的挖掘，而在线平台（如OmicsAnalyst、PaintOmics 4）为研究者提供了可视化的分析入口。

生物标志物的发现路径

多组学推动生物标志物从单一分子向多基因、跨组学复合面板演进。传统标志物（如CA125、CEA）因灵敏度与特异性不足，逐渐被整合基因组变异（如EGFR突变）、转录特征（如Oncotype DX 21基因面板）、蛋白质修饰（如CPTAC揭示的卵巢癌亚型）及代谢物（如IDH1/2突变相关的2-羟基戊二酸）的复合标志物取代。单细胞与空间组学技术进一步揭示肿瘤异质性，例如通过POSTN标记的癌症相关成纤维细胞亚型预测免疫治疗反应。

临床转化与个性化治疗

多组学生物标志物已逐步应用于个性化肿瘤治疗。例如，在肺癌中，整合基因组与转录组数据指导EGFR抑制剂（如奥希替尼）和ALK抑制剂（如克唑替尼）的精准用药；乳腺癌中HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗）通过多组学分型优化应答群体；而PARP抑制剂在BRCA突变卵巢癌中的疗效也依赖多组学特征预测。患者来源类器官（PDO）与人工智能模型的结合，正加速多组学生物标志物在药物筛选与治疗方案优化中的临床转化。

挑战与未来方向

尽管多组学前景广阔，但仍面临数据异质性、标准化缺失、临床验证难度大等挑战。肿瘤异质性、动态演化及微环境复杂性要求更高分辨率的单细胞与空间技术；临床数据整合需跨中心合作与标准化流程。未来，通过国际协作、开源数据库及AI驱动分析框架，多组学有望真正实现癌症的精准防治。