氟伏沙明可减轻耐药性癫痫中的血脑屏障损伤，并通过Sigma-1受体-TAMM41信号通路在bEnd.3细胞中抑制铁死亡（Ferroptosis）

《Molecular Neurobiology》：Fluvoxamine Attenuates Blood–Brain Barrier Disruption in Drug-Resistance Epilepsy and inhibits Ferroptosis via the Sigma-1 Receptor-TAMM41 signaling in bEnd.3 cells

耐药性癫痫药物敏感性恢复及机制研究：通过网络计算和文本挖掘发现氟西汀（Fluvoxamine）能逆转lamotrigine-pentylenetetrazol耐药性癫痫模型小鼠的药物敏感性，机制包括激活sigma-1受体（S1R）上调TAMM41蛋白表达，改善血脑屏障（BBB）通透性并抑制内皮细胞铁死亡。与结构相似的氟西林（Fluoxetine）对比，证实TAMM41-S1R轴在耐药性癫痫治疗中的关键作用。

　　

摘要

癫痫患者中药物耐药性较为常见，这需要探索新的治疗策略，以将药物耐药性转化为药物敏感性。重新利用现有药物已成为发现新药物的吸引人的方法。在这项研究中，我们结合了网络计算和文本挖掘技术，来识别潜在的可用于治疗药物耐药性癫痫（DRE）的药物，并阐明其背后的机制。我们的分析表明，氟伏沙明是一种有潜力用于癫痫治疗的候选药物。利用拉莫三嗪-戊四氮唑诱导的药物耐药性癫痫模型，我们发现氟伏沙明能够有效使小鼠的药物耐药性癫痫恢复对药物的反应性，包括对加巴喷丁、苯妥英钠和卡马西平的反应性。此外，氟伏沙明通过激活sigma-1受体（S1R）减轻了与药物耐药性癫痫相关的血脑屏障（BBB）通透性增加。进一步的研究还发现，氟伏沙明能够抑制海人酸诱导的内皮细胞中的铁死亡（ferroptosis）。蛋白质组学检测显示，氟伏沙明增加了位于内皮细胞线粒体内膜的TAM41（线粒体转运蛋白组装和维护同源物）的表达。值得注意的是，在脑微血管内皮细胞（BMVECs）中敲低或条件性敲除TAMM41会逆转氟伏沙明对血脑屏障完整性的保护作用及其对铁死亡的抑制作用。相比之下，氟西汀尽管与氟伏沙明具有相似的药代动力学特征和受体谱，但并未提高TAMM41的水平，也未表现出抗药物耐药性癫痫活性。综上所述，我们的研究结果表明，氟伏沙明通过激活BMVECs中的S1R-TAMM41轴，恢复了DRE小鼠对抗癫痫药物的反应性，减轻了血脑屏障的损伤，并抑制了内皮细胞中的铁死亡。鉴于血脑屏障破坏在药物耐药性癫痫发病机制中的关键作用，这项研究可能为治疗药物耐药性癫痫提供新的治疗策略。

癫痫患者中药物耐药性较为常见，这需要探索新的治疗策略，以将药物耐药性转化为药物敏感性。重新利用现有药物已成为发现新药物的吸引人的方法。在这项研究中，我们结合了网络计算和文本挖掘技术，来识别潜在的可用于治疗药物耐药性癫痫（DRE）的药物，并阐明其背后的机制。我们的分析表明，氟伏沙明是一种有潜力用于癫痫治疗的候选药物。利用拉莫三嗪-戊四氮唑诱导的药物耐药性癫痫模型，我们发现氟伏沙明能够有效使小鼠的药物耐药性癫痫恢复对药物的反应性，包括对加巴喷丁、苯妥英钠和卡马西平的反应性。此外，氟伏沙明通过激活sigma-1受体（S1R）减轻了与药物耐药性癫痫相关的血脑屏障（BBB）通透性增加。进一步的研究还发现，氟伏沙明能够抑制海人酸诱导的内皮细胞中的铁死亡（ferroptosis）。蛋白质组学检测显示，氟伏沙明增加了位于内皮细胞线粒体内膜的TAM41（线粒体转运蛋白组装和维护同源物）的表达。值得注意的是，在脑微血管内皮细胞（BMVECs）中敲低或条件性敲除TAMM41会逆转氟伏沙明对血脑屏障（BBB）完整性的保护作用及其对铁死亡的抑制作用。相比之下，氟西汀尽管与氟伏沙明具有相似的药代动力学特征和受体谱，但并未提高TAMM41的水平，也未表现出抗药物耐药性癫痫活性。综上所述，我们的研究结果表明，氟伏沙明通过激活BMVECs中的S1R-TAMM41轴，恢复了DRE小鼠对抗癫痫药物的反应性，减轻了血脑屏障的损伤，并抑制了内皮细胞中的铁死亡。鉴于血脑屏障破坏在药物耐药性癫痫发病机制中的关键作用，这项研究可能为治疗药物耐药性癫痫提供新的治疗策略。