拉科酰胺在真实世界研究中展现优于布瓦西坦和吡仑帕奈的12个月治疗持续性：一项基于因果推断的COMPARE扩展研究

《Neurology and Therapy》：Lacosamide is Associated with a Higher Treatment Persistence at 12 Months than Brivaracetam and Perampanel Despite Similar Efficacy

本研究针对新型抗癫痫药物（ASMs）缺乏头对头比较证据的临床困境，采用因果推断框架下的逆概率加权法，回顾性分析850例意大利癫痫患者添加拉科酰胺（LCM）、布瓦西坦（BRV）或吡仑帕奈（PER）治疗的临床数据。结果显示，LCM在12个月治疗保留率（86.1%）显著高于BRV（79.1%）和PER（75.4%），且早期耐受性更优，而长期保留率随治疗反应增强趋于接近。该研究为个体化ASM选择提供了动态疗效-耐受性权衡的重要依据。

　　

癫痫作为一种常见的慢性神经系统疾病，全球约有7000万患者深受其扰，药物治疗仍是其核心管理手段。尽管近年来新型抗癫痫药物（ASMs）不断涌现，其在药代动力学特性及药物相互作用方面有所改善，但耐药性癫痫的总体患病率并未显著下降。临床医生在选择添加治疗药物时，常面临缺乏直接比较数据的困境。随机对照试验（RCTs）虽是金标准，但其结果外推至真实世界患者存在局限性，而头对头RCTs极为罕见。因此，利用真实世界证据（RWE）比较不同ASMs的有效性和安全性显得至关重要。

先前发表的COMPARE研究初步比较了布瓦西坦（BRV）、艾司利卡西平醋酸酯（ESL）、拉科酰胺（LCM）和吡仑帕奈（PER）的疗效，但采用的是标准多变量分析，在控制混杂偏倚和因果推断方面存在不足。为了克服这些限制，并强化结果的可靠性，本研究作为COMPARE研究的因果推断扩展，应用了基于倾向评分估计的稳定逆概率加权法，旨在模拟随机化设置，更好地估计边际效应。研究聚焦于BRV、LCM和PER这三种常用添加治疗ASMs，特别关注其治疗保留时间这一综合有效性指标，并深入探讨了不良反应（AEs）和临床反应对治疗持续性的动态影响，以及治疗策略对总体药物负荷的调整。

本研究发表于《Neurology and Therapy》，是一项回顾性多中心观察性研究，数据来源于意大利22个癫痫中心的850名成人患者。研究采用因果推断方法，通过多分类倾向评分估计生成稳定逆概率权重，以平衡治疗组间的基线特征。主要分析使用对数逻辑斯蒂加速失效时间（AFT）模型评估治疗至中止的时间，并纳入不良反应、临床反应及其与时间的交互作用。次要分析包括评估总药物负荷和合并用药负荷的变化，以及随时间推移的耐受性情况。药物负荷计算采用世界卫生组织定义的每日剂量比之和。敏感性分析包括聚类稳健标准误和极端倾向评分修剪，以确保结果的稳健性。

样本描述

研究共纳入850例患者，其中LCM组259例（30.5%），BRV组240例（28.2%），PER组351例（41.3%）。基线时，各组在癫痫病程、耐药性（既往使用>2种ASMs）、发作类型和频率以及合并用药数量上存在显著差异，BRV和PER组患者呈现出病程更长、耐药性比例更高、每日发作更频繁以及多药联合治疗更常见的特征，这提示临床医生可能将病情更复杂的患者倾向于处方BRV或PER。倾向评分加权后，各组基线特征达到了较好的平衡。

治疗保留率分析

Kaplan-Meier曲线显示，在治疗的前12个月内，LCM的治疗保留率明显高于BRV和PER。

12个月时，LCM、BRV和PER的估计保留概率分别为86.1%、79.1%和75.4%。长期随访显示，PER和LCM的保留曲线在12个月后趋于接近，而BRV的中止率仍相对较高。36个月时，估计保留概率分别为LCM 83.4%，PER 69.0%，BRV 66.4%。倾向评分分布显示各组间有足够的重叠区域，支持后续加权分析。

对数逻辑斯蒂模型结果

未经调整的模型显示，与LCM相比，BRV和PER与更短的治疗中止时间相关（时间比TR分别为0.47和0.46）。在调整了AEs、临床疗效及其与时间的交互项后，模型揭示了时间依赖性效应。BRV和PER与对数时间的交互项TR分别为2.50和2.60，表明相对于LCM，其负向影响随时间推移而减弱。同样，AEs与对数时间的交互项TR为1.26，说明AEs的负面影响随时间减弱。而临床反应与对数时间的交互项TR为1.51，表明临床疗效对保留的积极作用随时间增强。

药物负荷变化

基线时，LCM组的总药物负荷显著低于BRV和PER组。治疗12个月后，所有组的总药物负荷均显著增加，但LCM组仍保持最低。合并用药负荷在LCM和PER组显著下降，而在BRV组下降不显著。按临床反应分层后，发现无应答者在各组的12个月总药物负荷均高于应答者，且此差异在基线时已存在。在应答者中，合并用药负荷的减少更为明显，提示 achieving seizure control 有助于治疗方案的简化。

不良反应随时间变化

治疗前6个月，PER组出现至少一种AE的患者比例最高（19.52%），其次为BRV组（14.16%）和LCM组（12.94%），最常见AE为头晕、易怒和嗜睡。6-12个月期间，各组AE发生率差异显著（LCM 3.96%， BRV 12.65%， PER 18.18%）。12-24个月期间，差异依然存在（LCM 2.73%， BRV 13.25%， PER 14.71%）。而在24-36个月期间，各组AE发生率无显著差异。这表明AE的影响主要集中在治疗早期，随后差异逐渐缩小。