基于多中心18F-FDG PET影像组学与机器学习的淋巴瘤虚拟活检及治疗决策研究

《Physical and Engineering Sciences in Medicine》：1?F-FDG PET radiomics and machine learning for virtual biopsy and treatment decisions in lymphoma: a multicenter study

本研究针对淋巴瘤传统活检的侵入性、局限性及疾病转化监测难题，开展了一项多中心研究，结合基线18F-FDG PET肿瘤-肝脏比值（TLR）影像组学特征与人口统计学数据，利用机器学习模型（Logistic回归、随机森林、XGBoost）对淋巴瘤亚型（霍奇金淋巴瘤HL vs. 非霍奇金淋巴瘤NHL，高级别NHL vs. 经典霍奇金淋巴瘤CHL等）进行分类，并区分ABVD与R-CHOP治疗方案候选者。结果显示，联合淋巴结外影像组学特征可显著提升高级别NHL分类精度（从0.821至0.962）及治疗分类准确率（R-CHOP准确率从0.783提升至0.839），证实了PET影像组学在淋巴瘤无创诊断和治疗决策中的潜力，为实现“虚拟活检”提供了新策略。

　　

淋巴瘤作为最常见的血液系统恶性肿瘤，占所有癌症的5%，其诊断金标准一直是组织活检。然而，活检作为一种侵入性操作，存在样本不足、主观解读、手术风险以及空间限制等问题。尤其令人困扰的是，淋巴瘤在确诊后的任何时间都可能转化为更具侵袭性的类型，这就需要反复进行活检来确认转化，这无疑增加了患者的痛苦和风险。此外，淋巴瘤是一种全身性疾病，可影响多个淋巴结并扩散至身体不同部位，这给诊断和治疗决策带来了巨大挑战。

在此背景下，¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（¹⁸F-FDG PET/CT）已成为淋巴瘤初始分期、再分期、疗效评估和随访的广泛应用方法。它能提供三维成像，便于有效监测疾病进展。但遗憾的是，这种模态本身无法直接用于估计淋巴瘤亚型。近年来，影像组学（Radiomics）技术通过从医学图像中提取大量定量特征，结合机器学习（Machine Learning）方法，在区分淋巴瘤与其他恶性肿瘤方面显示出潜力。然而，在区分淋巴瘤不同亚型方面，现有研究存在明显局限：多为单中心研究，缺乏地理和种族多样性，所研究的淋巴瘤亚型范围狭窄，并且一些研究仅关注标准化摄取值（SUV_max）最高的肿瘤，可能导致结果偏差。

为了填补这些空白，由Setareh Hasanabadi、Seyed Mahmud Reza Aghamiri、Habib Zaidi等人领导的研究团队在《Physical and Engineering Sciences in Medicine》上发表了一项开创性的多中心研究。该研究首次探索了结合基线¹⁸F-FDG PET肿瘤-肝脏比值（Tumor-to-Liver Ratio, TLR）影像组学与人口统计学数据（如年龄），利用机器学习来分类淋巴瘤亚型，并区分适合ABVD（阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）方案和R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案治疗的患者。更重要的是，该研究首次系统性评估了在淋巴瘤这种全身性疾病中，仅凭淋巴结（Nodal）影像组学是否足够，还是需要加入结外（Extranodal）影像组学特征才能获得更好的分类效果。

关键技术方法概述

本研究为一项回顾性多中心研究，纳出来自两个中心（伊朗马西赫·达内什瓦里医院和拉齐医院）的241例经组织病理学证实的淋巴瘤患者。所有患者均接受了基线¹⁸F-FDG PET/CT检查。研究人员对PET图像进行预处理（重采样、标准化摄取值SUV映射、离散化）后，由经验丰富的核医学医师使用半自动图谱法对病灶进行勾画，不仅勾画淋巴结病灶，还勾画结外病灶，并从每个患者的肝脏无病灶区域提取特征以计算TLR。最终从3794个勾画病灶中提取了107个影像组学特征（包括14个形状特征和93个SUV图特征），并通过均值、最大值、最小值、中位数等指标将病灶级特征聚合为患者级特征。为消除中心间差异，使用了ComBat进行数据协调。将中心1的数据按80:20比例分为训练集和内部验证集，中心2的数据用作外部测试集。采用SelectKBest结合ANOVA F检验进行特征选择，并使用逻辑回归（LR）、随机森林（RF）和XGBoost（XGB）三种机器学习模型进行训练和超参数调优，最终在外部测试集上评估模型性能，并以曲线下面积（AUC）作为主要评价指标。

研究结果

患者 demographics（人口统计学特征）

研究共纳入241例患者（中心1：159例，中心2：82例），包括125例非霍奇金淋巴瘤（NHL）和116例霍奇金淋巴瘤（HL）。其中，94例为高级别NHL，110例为经典霍奇金淋巴瘤（CHL）。110例B细胞淋巴瘤（包括高级别和低级别）。在治疗方面，110例HL患者接受ABVD方案，90例NHL患者为R-CHOP方案候选者。

年龄分布显示，高级别NHL患者倾向于比CHL和HL患者年龄更大。性别分布显示所有淋巴瘤类型中男性患者比例较高。分期分布显示，NHL和高级别淋巴瘤中晚期病例更多，而CHL的分期分布更为均衡。

影像组学-人口统计学联合模型

研究团队定义了五个分类任务：ABVD候选者 vs. R-CHOP候选者（治疗决策）、高级别NHL vs. HL（诊断区分）、高级别NHL vs. CHL（细化HL区分）、NHL vs. HL（早期诊断分诊）、B细胞 vs. 其他（针对病理报告不明确的情况）。

在外部测试集上，对于最佳模型，加入结外影像组学特征提升了对某些淋巴瘤亚型的分类性能：

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  NHL vs. HL分类：准确率从0.807提升至0.819，NHL的精确度从0.837提升至0.875。
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  高级别NHL vs. CHL分类：高级别NHL的精确度显著提升，从0.821提升至0.962。
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  治疗分类（ABVD vs. R-CHOP）：加入结外特征后，R-CHOP分类的准确率从0.783提升至0.839，并且ABVD和R-CHOP的F1分数均有提高。

然而，结外特征对B细胞 vs. 其他分类的性能影响甚微。在人口统计学特征中，只有年龄在特征选择过程中被保留下来，表明年龄与淋巴瘤亚型密切相关（年轻患者多患HL，年长患者多患NHL）。

研究还推导出了用于不同分类任务的Dem-Rad Score（人口统计学-影像组学评分），该评分结合了关键的影像组学特征（如GrayLevelVariance灰度水平方差、SizeZoneNonUniformity尺寸区域不均匀性、Contrast对比度等）和年龄，提供了模型可解释性的见解。例如，在NHL vs. HL的分类中，年龄是重要因素；而在ABVD vs. R-CHOP候选者的分类中，影像组学特征更为关键，这可能反映了肿瘤亚型和患者临床病史（如心脏病史）在肿瘤医生治疗决策中的主导作用。

研究结论与意义

本研究成功证明了结合基线¹⁸F-FDG PET TLR影像组学与人口统计学特征，利用机器学习模型，在分类淋巴瘤亚型和区分ABVD与R-CHOP治疗方案候选者方面的巨大潜力。研究首次在多中心框架下，纳入了具有显著地理和种族多样性的患者群体，并系统评估了结外影像组学特征的作用。

研究的关键发现在于，结外影像组学特征的加入对模型性能的提升因淋巴瘤亚型而异。对于高级别NHL这种具有侵袭性、易发生结外侵犯的亚型，结外特征能显著改善分类性能，因为它们能捕获肿瘤超越淋巴结区域的异质性和空间分布信息。相反，对于典型霍奇金淋巴瘤（CHL）等结外侵犯较少的亚型，结外特征的增益有限甚至可能引入噪声。在治疗决策方面，结外特征显著提升了对ABVD和R-CHOP方案，特别是R-CHOP方案的区分能力，强调了在全身性疾病管理中全面评估疾病负荷的重要性。

这项工作为实现淋巴瘤的“虚拟活检”提供了概念验证，这种非侵入性方法有望减少对重复组织活检的需求，特别是在疾病转化监测和病灶难以穿刺的情况下，从而辅助临床医生进行更个性化的治疗决策。研究所开发的Dem-Rad Score增强了模型的可解释性，有助于未来临床转化。

尽管本研究存在一些局限性（如回顾性设计、病理评估潜在差异、扫描仪和协议差异），但其结果为未来研究指明了方向。未来需要在更大规模、更多样化的患者队列中进行前瞻性验证，并进一步探索最佳的肿瘤选择策略，以巩固这些发现并推动其走向临床实践。