基于CiPA框架，利用人体心室的电机械模型进行药物诱发室性心动过速（TdP）风险分类检测

《Toxicological Research》：Drug induced TdP risks classification assay using electro-mechanical models of human ventricle based on CiPA framework

药物心脏毒性预测研究通过整合电生理与机械模型提升尖端扭转型室性心动过速风险分类性能，基于27个参数验证发现电机械模型在动作电位、钙瞬变及张力曲线参数上表现更优。

　　

摘要

预测药物引起的心脏毒性对于药物安全性评估至关重要，尤其是在评估引发尖端扭转型室性心动过速（TdP）的风险时。本研究提出了一种用于TdP风险评估的整合电机械心肌模型，扩展了CiPA框架。将CiPAORdv1.0、ORD和ToR等人体的电生理模型与Land机械心室模型相结合。观察了27个参数，包括净电流（\(qNet\)）、内向电流（\(qInward\)）、动作电位曲线、细胞内钙离子浓度曲线以及张力曲线。我们使用12种药物作为训练数据集，采用序数逻辑回归方法进行训练，并根据FDA的协议使用剩余16种药物的数据进行验证。研究发现，电机械模型在大多数基于动作电位、钙离子瞬变（\({Ca}_{i}\)）和张力曲线的参数上提高了TdP风险分类的准确性。CiPAORdv1.0 + Land模型不仅保持了\(qNet\)的预测性能，还在使用\({APD}_{50}\)、\({APD}_{90}\)、\({CaD}_{90}\)、\({Ca}_{tri}\)、\({ti}_{tri}\)和\(EMW\)等参数时提升了分类性能。另一方面，ToR + Land模型改善了\({CaTD}_{50}\)和\({CaD}_{50,tp}\)的参数预测。ORD + Land模型在\({V}_{max}\)参数上有所改进，同时在其他参数（包括\({CaTD}_{90}\)、\({CaD}_{90,tp}\)、\({Ca}_{tri}\)和\({ti}_{tri}\)等方面也表现良好。这项工作强调了与电生理模型相比，电机械心室模型在评估药物诱导的TdP风险方面的优势。总体而言，这些耦合模型基于动作电位、钙离子浓度和张力曲线提高了TdP的分类性能。进一步优化模型并在训练中纳入更多药物可以提高TdP风险评估的可解释性和预测准确性。