SORCS2作为卵巢癌抑癌基因通过调控细胞周期与免疫浸润抑制肿瘤进展

《Journal of Ovarian Research》：SORCS2 serves as a tumor suppressor and associates with immune infiltration in ovarian cancer

本研究聚焦卵巢癌（OC）预后差、缺乏有效生物标志物的临床难题，系统探讨了SORCS2在OC中的表达模式、生物学功能及免疫调控作用。通过多组学分析及实验验证，首次揭示SORCS2通过p21/CCNA1通路诱导S/G2期阻滞，经PIDD1/CASP9促进凋亡，并激活T细胞免疫应答，显著抑制OC进展。该研究为OC靶向治疗与免疫联合策略提供了新靶点和理论依据。

　　

卵巢癌（Ovarian Cancer, OC）是妇科恶性肿瘤中致死率最高的癌种之一，约70%的患者确诊时已处于晚期，五年生存率不足50%。由于缺乏典型的早期症状和有效的筛查手段，卵巢癌往往在发生腹腔转移后才被诊断，导致治疗效果不佳。尽管手术联合铂类化疗初始有效率较高，但超过70%的患者会在两年内复发并产生耐药性。近年来，靶向治疗和免疫治疗虽为部分患者带来希望，但总体疗效仍不理想。因此，探寻新的预后标志物和治疗靶点，揭示卵巢癌发生发展的分子机制，成为当前研究的重点和难点。

在这背景下，来自广州市红十字会医院和广东省人民医院的研究团队将目光投向了一个名为SORCS2（Sortilin-related VPS10 domain-containing receptor 2）的基因。SORCS2是VPS10结构域受体家族的成员，在胚胎发育和神经系统中具有重要功能，近年研究发现其在结直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤中异常表达，但其在卵巢癌中的具体作用和机制尚不明确。为填补这一空白，邱怡玲、陈志静等研究人员在《Journal of Ovarian Research》上发表了最新研究成果，系统阐述了SORCS2在卵巢癌中的表达特征、生物学功能及临床意义。

研究团队采用生物信息学分析、临床样本验证、细胞实验和动物模型相结合的策略。关键技术包括：利用GEPIA、GEO等数据库进行表达与生存分析；收集96对OC组织样本进行免疫组化（IHC）和qPCR验证；通过慢病毒转染构建SORCS2过表达/敲低细胞模型；采用CCK-8、Transwell、流式细胞术评估增殖、迁移、周期与凋亡；建立裸鼠移植瘤模型进行体内验证；通过T细胞共培养实验分析免疫调节功能。

SORCS2在卵巢癌中低表达且与不良预后相关

通过GEPIA数据库分析发现，SORCS2在卵巢癌组织中表达显著低于正常组织，三个独立GEO数据集（GSE12470、GSE18520、GSE54388）和25对临床样本的qPCR验证均证实这一趋势。对96例卵巢癌患者的免疫组化分析显示，SORCS2低表达与CA125水平升高、淋巴结转移、低肿瘤分化度和晚期FIGO分期显著相关。生存分析表明，SORCS2低表达患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均更短，多因素Cox回归确认SORCS2是独立预后因素。

SORCS2的功能富集与邻接基因网络

GO和KEGG分析显示SORCS2参与细胞增殖、周期调控、上皮间质转化（EMT）及TGF-β等通路。基因集富集分析（GSEA）提示其在免疫应答、凋亡和细胞骨架重塑中活跃。GeneMANIA和STRING构建的互作网络表明SORCS2与BDNF、NGFR、SORT1等基因密切关联，可能通过神经营养因子信号通路发挥功能。

SORCS2抑制卵巢癌细胞增殖与迁移

选择SORCS2低表达的SKOV3细胞进行过表达，高表达的OVCAR3细胞进行敲低，验证其功能。CCK-8和克隆形成实验显示SORCS2过表达显著抑制增殖，Transwell实验表明其降低细胞迁移能力。

SORCS2与免疫浸润密切相关

通过TISIDB数据库分析发现SORCS2表达与Th1细胞、中央记忆CD8⁺ T细胞、巨噬细胞等免疫细胞浸润呈正相关，且与PD-1、TIM3等免疫检查点分子相关。共培养实验表明，SORCS2过表达的SKOV3细胞能促进T细胞活化标记物CD25、CD44、CD69表达，并提升IL-2、IFN-γ、TNF-α等细胞因子水平。

SORCS2诱导S/G2期阻滞并促进细胞凋亡

流式细胞术检测发现SORCS2过表达使SKOV3细胞阻滞于S/G2期，并通过上调p21、下调CCNA1实现周期调控。同时，SORCS2过表达增加凋亡比例，机制上涉及PIDD1和CASP9的上调。

SORCS2过表达抑制体内肿瘤生长

在裸鼠移植瘤模型中，SORCS2过表达组肿瘤体积和重量显著减小，IHC显示Ki-67和CD34表达下降，TUNEL阳性细胞增加，证实SORCS2在体内同样发挥抑癌作用。

本研究首次系统阐明SORCS2在卵巢癌中作为抑癌基因的功能机制：通过调控p21/CCNA1通路诱导细胞周期阻滞，经PIDD1/CASP9促进凋亡，并增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。这些发现不仅将SORCS2确立为卵巢癌的新型预后生物标志物，更重要的是揭示了其同时靶向肿瘤细胞内在机制和肿瘤微环境免疫调节的双重作用模式，为开发联合细胞周期干预与免疫治疗的精准策略提供了理论依据。尽管SORCS2上游调控机制及其在免疫完整模型中的功能仍需深入探索，但本研究无疑为改善卵巢癌患者预后开辟了新的研究方向。