基于竞争风险模型的肾输尿管切除术后上尿路尿路上皮癌远处转移预测：一项大型医疗中心队列研究

《World Journal of Surgical Oncology》：Competing risk analysis for predicting distant metastasis in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma following radical nephroureterectomy: based on a large dataset from a national medical center

本研究针对传统Cox回归模型预测上尿路尿路上皮癌(UTUC)患者肾输尿管切除术(RNU)后远处转移(DM)存在偏倚的问题，通过分析2546例患者数据构建了Fine-Gray竞争风险模型。研究确定了肾积水、肿瘤尺寸、肿瘤构型、手术切缘、病理T分期和N分期6个独立预测因子，并开发出C-index达0.781-0.830的列线图模型。该模型较AJCC分期系统具有更优的临床净获益，能为高危患者术后化疗决策提供量化依据。

　　

在泌尿系统肿瘤领域，上尿路尿路上皮癌(Upper Tract Urothelial Carcinoma, UTUC)虽然仅占所有尿路上皮癌的5%-10%，但其生物学行为却表现得尤为棘手。与常见的膀胱癌相比，UTUC患者在确诊时往往病情更晚，约66%的病例初诊即已出现肌层浸润。根治性肾输尿管切除术(Radical Nephroureterectomy, RNU)是目前治疗局限性UTUC的标准术式，然而术后高发的转移风险始终是悬在患者和医生头上的达摩克利斯之剑。尤其值得关注的是，术后远处转移(Distant Metastasis, DM)的发生率可达17.4%，且一旦发生转移，患者的五年生存率将骤降至36.2%，预后极差。

传统上，研究者多采用Cox比例风险模型来探索UTUC的预后因素，但这种方法存在一个固有缺陷——它无法妥善处理"竞争风险"事件。具体而言，在随访过程中，部分患者可能因其他原因死亡而未发生肿瘤转移，这种竞争事件的存在会使传统方法高估转移风险。正是为了突破这一方法学局限，来自北京大学第一医院的研究团队开展了这项大规模回顾性研究，旨在利用竞争风险模型精准识别UTUC术后远处转移的预测因素，并构建个体化的预测工具。相关成果已于近日发表在《World Journal of Surgical Oncology》期刊。

研究团队主要采用了以下几种关键技术方法：基于单中心2546例UTUC患者的临床病理数据，通过LASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator)回归进行变量筛选；运用Fine-Gray竞争风险模型进行单因素和多因素分析；利用列线图(Nomogram)可视化预测模型；采用C-index、ROC曲线、校准曲线和决策曲线分析(Decision Curve Analysis, DCA)等多指标验证模型性能；通过倾向评分匹配(Propensity Score Matching, PSM)和逆概率处理加权(Inverse Probability Treatment Weighting, IPTW)方法评估治疗效应。

患者特征与队列构建

研究纳入了2000年至2022年间在北京大学第一医院接受RNU手术的2546例UTUC患者。所有患者均经术后病理确诊为UTUC，且排除了双侧肿瘤、初诊转移、伴发膀胱癌等混杂因素。整个队列被随机划分为训练集(80%)和两个验证集(65%)，三组患者在基线特征上无显著差异，确保了后续分析的可比性。中位随访时间达56个月，期间442例(17.4%)患者发生远处转移，441例(17.3%)患者死亡。

预测因子筛选与列线图构建

通过LASSO回归筛选出8个与转移相关的候选变量后，多因素竞争风险分析最终确定了6个独立预测因子：术前肾积水(HR=1.61)、肿瘤尺寸(HR=1.13)、肿瘤构型(浸润型vs乳头型，HR=1.33)、手术切缘阳性(HR=2.85)、病理T分期(T2/T3/T4 vs T1/Ta，HR分别为2.63/4.53/8.05)和淋巴结转移(HR=2.54)。值得注意的是，研究还发现4.8cm是肿瘤尺寸的最佳截断值，优于传统使用的3cm标准。基于这些因子构建的列线图模型可通过在线计算器(https://iupputucsurvival.shinyapps.io/IUPU_UTUC_predicMFS/)便捷使用，能够预测患者1年、3年和5年的无转移生存概率。

模型性能验证

该列线图在训练集和两个验证集中的C-index分别达到0.781、0.825和0.830，显示出优秀的判别能力。时间依赖性ROC曲线分析显示，模型在3年、5年和10年的AUC值均维持在0.77以上。校准曲线显示预测概率与实际观察值高度吻合，决策曲线分析进一步证实，在大多数阈值概率下，该模型的临床净获益显著优于传统的AJCC分期系统。

模型的临床价值

根据列线图评分将患者分为高危和低危两组后，分析显示高危患者具有显著更高的转移累积发生率和癌症特异性死亡率。通过倾向评分匹配和逆概率处理加权分析发现，高危患者从术后辅助化疗中获益显著，化疗组的总生存期明显延长(风险比HR=0.62)，且4年内癌症特异性死亡累积发生率显著降低。然而，辅助放疗并未显示出类似的生存获益。

讨论与意义

这项研究的创新之处在于首次将竞争风险模型应用于中国人群UTUC的转移预测，有效解决了传统生存分析方法中的偏倚问题。研究发现肾积水作为预测因子的机制可能与其导致的尿路梗阻相关，梗阻不仅影响肾功能，还可能通过增加淋巴管和血管反流压力促进肿瘤播散。而浸润型肿瘤结构之所以预后更差，与其向管壁浸润的生长方式密切相关，这种生长模式更易引发侵袭和转移。

对于肿瘤尺寸这一经典指标，研究通过精确计算提出了4.8cm这一更优的截断值，揭示了传统3cm分界可能掩盖的预后差异。阳性手术切缘的预测价值则凸显了手术质量控制在UTUC治疗中的重要性，提醒外科医生应尽可能实现R0切除。

研究的局限性包括其单中心回顾性设计、某些变量阳性病例数较少(如切缘阳性仅23例)，以及缺乏血液生物标志物信息等。未来需要多中心前瞻性研究进一步验证模型的普适性。

该列线图模型为UTUC的个体化治疗提供了实用工具：低危患者可避免过度治疗，高危患者则能及时接受强化辅助化疗。模型还可用于调整随访策略，如对高危患者加强影像学监测频率。这种精准医疗模式有望最终改善UTUC患者的长期生存，推动泌尿系肿瘤诊疗进入更精细化的新阶段。