基于MRI生境成像的瘤内异质性量化：预测前列腺癌高Gleason评分及去势抵抗的影像组学新策略

《BMC Cancer》：Quantification of intratumoral heterogeneity using habitat-based MRI radiomics for predicting high-Gleason scores and castration-resistant PCa: retrospective study

本研究针对前列腺癌（PCa）中高Gleason评分（GS）及去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的早期识别难题，开发了一种基于双参数MRI（bpMRI）的生境成像（HI）模型。该模型通过量化瘤内异质性（ITH），在预测高GS（≥4+3）及高GS患者进展为CRPC方面均表现出卓越性能，为临床精准风险分层及治疗决策提供了非侵入性工具。

　　

前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，其生物学行为具有高度异质性。有些肿瘤生长缓慢，可能终生无需治疗；而另一些则极具侵袭性，进展迅速，严重威胁患者生命。因此，如何精准地将“懒癌”与“猛癌”区分开来，是临床医生面临的首要挑战。

目前，Gleason评分（Gleason Score, GS）是评估前列腺癌侵袭性的“金标准”。通常，GS≥4+3被认为是高Gleason评分，意味着肿瘤更具侵袭性，预后更差，需要更积极的治疗。然而，GS的确定依赖于穿刺活检或手术标本，这是一种有创操作，且存在取样误差的风险。更重要的是，即使同为高GS的患者，对治疗的反应也千差万别。部分患者在接受了雄激素剥夺疗法（Androgen Deprivation Therapy, ADT）后，肿瘤会逐渐产生耐药，发展为去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC）。一旦进入CRPC阶段，治疗选择将变得非常有限，患者预后极差。因此，在治疗前就识别出那些高GS且容易进展为CRPC的患者，对于制定个体化治疗方案、改善患者生存至关重要。

近年来，磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）技术，特别是双参数MRI（biparametric MRI, bpMRI），已成为诊断前列腺癌的重要非侵入性工具。影像组学（Radiomics）技术能够从这些影像中提取海量的定量特征，揭示肉眼无法察觉的肿瘤内部信息。然而，传统的影像组学方法通常将整个肿瘤视为一个均质的整体进行分析，忽略了肿瘤内部不同区域之间存在的巨大差异，即瘤内异质性（Intratumoral Heterogeneity, ITH）。这种异质性正是导致肿瘤行为复杂、治疗反应不一的关键原因。

为了更精准地捕捉这种异质性，研究人员引入了“生境成像”（Habitat Imaging, HI）这一前沿技术。HI技术将肿瘤视为一个由不同“生境”（Habitat）组成的复杂生态系统，通过无监督聚类等方法，将肿瘤内部具有相似影像特征的体素（Voxel）划分为不同的亚区域。通过分析这些亚区域的影像组学特征，可以更深入地量化肿瘤的异质性，从而更准确地预测其生物学行为和预后。

为了回答上述临床难题，来自安徽医科大学马鞍山人民医院的研究团队在《BMC Cancer》杂志上发表了一项研究，旨在开发和验证一种基于MRI生境成像的瘤内异质性量化模型，用于术前预测前列腺癌的高Gleason评分，并进一步预测高GS患者进展为CRPC的风险。

关键技术方法

本研究是一项回顾性研究，纳入了264名经病理证实的前列腺癌患者。所有患者均接受了包含T2加权成像（T2WI）、弥散加权成像（DWI）和表观弥散系数（ADC）图的双参数MRI（bpMRI）扫描。研究分为两个任务：任务一旨在区分高GS（≥4+3）和低GS（<4+3）前列腺癌；任务二则聚焦于高GS患者，预测其在接受ADT治疗后一年内进展为CRPC的风险。

研究人员首先对MRI图像进行预处理和感兴趣区（ROI）勾画。随后，他们采用无监督K-means聚类方法，将每个肿瘤内部的体素划分为4个不同的“生境”亚区域。从这些亚区域以及整个肿瘤中，研究人员提取了包括形状、灰度共生矩阵（GLCM）、灰度游程矩阵（GLRLM）等在内的321个影像组学特征。通过Spearman相关性分析、LASSO回归和最大相关最小冗余（mRMR）等方法进行特征降维和筛选，最终构建了用于预测高GS的临床模型、传统影像组学模型、瘤内异质性（ITH）模型以及融合模型，并进一步构建了用于预测CRPC的ITH模型。模型的性能通过受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（DCA）进行评估。

研究结果

1. 患者基线特征

研究共纳入264名患者，平均年龄为73岁。单因素分析显示，前列腺特异性抗原（PSA）、年龄和前列腺体积均与高GS状态显著相关。多因素分析后，仅PSA被确定为预测高GS的独立临床预测因子。

2. 任务一：预测高Gleason评分（GS）

在区分高GS和低GS前列腺癌的任务中，基于生境成像的瘤内异质性（ITH）模型表现出了卓越的性能。在训练集和验证集中，ITH模型的曲线下面积（AUC）分别达到了0.892和0.826，显著优于传统的影像组学模型（训练集AUC=0.875，验证集AUC=0.657）和仅基于PSA的临床模型（训练集AUC=0.757，验证集AUC=0.668）。将临床变量、传统影像组学特征和ITH特征整合而成的融合模型，取得了最佳的综合性能，在训练集和验证集中的AUC分别达到了0.900和0.832。决策曲线分析（DCA）进一步证实，该融合模型在广泛的阈值概率范围内均能提供显著的临床净获益。

3. 任务二：预测去势抵抗性前列腺癌（CRPC）

在142名高GS患者中，有25名（17.6%）在ADT治疗后一年内进展为CRPC。研究人员利用ITH特征构建的模型，在预测CRPC风险方面同样表现出色。在训练集和验证集中，该模型的AUC分别达到了0.802和0.840，显示出其在识别高GS患者中进展为CRPC高风险人群方面的强大潜力。

4. 生境亚区域分析

研究人员发现，在预测高GS和CRPC的两个任务中，生境亚区域h3均包含了数量最多且相关性最强的特征，其次是h4和h1区域。这表明h3亚区域与前列腺癌的恶性程度密切相关。研究人员推测，h3区域可能代表了肿瘤细胞增殖活跃的区域，而h4区域则可能由于细胞内分子运动受限而表现出相对较低的代谢活性。

结论与讨论

本研究成功开发并验证了一种基于MRI生境成像的瘤内异质性（ITH）量化模型。该模型在预测前列腺癌高Gleason评分方面，性能显著优于传统的影像组学模型和临床模型。更重要的是，该模型能够进一步识别出高GS患者中进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的高风险人群，为临床提供了宝贵的预后信息。

这项研究的创新之处在于，它首次将生境成像技术应用于前列腺癌双参数MRI，通过量化瘤内异质性，实现了对肿瘤侵袭性和治疗反应的精准预测。通过将肿瘤划分为不同的“生境”，该模型能够捕捉到传统方法无法发现的肿瘤内部细微差异，从而更准确地反映肿瘤的真实生物学行为。

研究结果提示，生境亚区域h3可能是肿瘤中最具侵袭性的部分，这为未来的精准治疗提供了新的思路。例如，在未来的临床实践中，该模型或许可以用于指导靶向活检，确保穿刺到肿瘤中最具代表性的区域，从而提高诊断的准确性。此外，对于高风险患者，该模型可以帮助医生制定更积极的治疗策略，以延缓或阻止CRPC的发生。

当然，本研究也存在一些局限性。作为一项单中心回顾性研究，其结果需要更大规模、多中心的前瞻性研究来进一步验证。此外，目前的手动勾画方法存在主观性，未来需要开发更稳健的自动分割算法。尽管如此，这项研究无疑为前列腺癌的精准诊疗开辟了一条新的道路，展示了影像组学在揭示肿瘤异质性、指导个体化治疗方面的巨大潜力。