综述：嗜酸细胞性食管炎综合评估：超越嗜酸粒细胞的最新网络Meta分析

《BMC Gastroenterology》：Comprehensive assessment beyond eosinophils in eosinophilic esophagitis: an updated network meta-analysis

本综述通过网状Meta分析系统评估了生物制剂、小分子药物和局部固醇治疗嗜酸细胞性食管炎（EoE）的疗效。研究发现度普利尤单抗（Dupilumab）300mg每周给药在改善临床症状（主要终点）方面表现最佳，而布地奈德口服崩解片（BODT）在组织学和内镜改善（次要终点）中排名居前。研究为临床治疗策略提供了循证依据，强调需综合症状、内镜和组织学指标进行多维评估。

　　

背景

嗜酸细胞性食管炎（EoE）是一种慢性、Th2细胞驱动的食管疾病，近三十年前被首次识别。其组织学特征为食管黏膜嗜酸粒细胞浸润，临床表现为食管功能障碍症状。目前，西方世界约每3000人中即有1人受EoE影响，且其发病率和患病率持续上升。EoE已成为成人吞咽困难和食物嵌顿，以及儿童喂养困难的主要原因。

食管黏膜中嗜酸粒细胞的存在是EoE临床严重程度分层的关键诊断标志。其免疫病理过程的核心是2型辅助T细胞衍生的信号分子，特别是白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-5（IL-5）和白细胞介素-13（IL-13），它们协调多种生物学事件。这些免疫调节剂既调节嗜酸粒细胞向炎症部位的动员及其效应功能，同时诱导定义疾病表型的食管组织结构改变。从机制上讲，EoE的发展涉及一系列事件，包括黏膜保护机制受损、效应免疫细胞（包括肥大细胞和嗜酸粒细胞）脱颗粒，以及导致纤维化转化的过度细胞外基质沉积。

方法

本研究按照系统综述和Meta分析优先报告项目（PRISMA）指南进行。作者检索了MEDLINE、Embase、Cochrane对照试验中心注册库等数据库，时间从建库至2024年7月1日，无语言限制。同时审阅了2020年1月1日至2024年7月1日期间主要学术会议的摘要。

纳入标准为评估生物制剂、小分子药物或局部固醇作为EoE患者诱导治疗至少6周的2期或3期随机对照试验（RCT），需包含安慰剂或活性对照，并评估临床改善、内镜改善或组织学改善。

主要结局指标是诱导临床症状改善，因其与患者为中心的结局和累积排名曲线下面积（SUCRA）排名一致。次要结局指标是内镜改善和组织学缓解。

结果

检索策略共识别409条记录，其中18项试验符合纳入标准，涉及2506名参与者。12项RCT评估了临床症状改善的诱导，11项RCT评估了内镜改善的诱导，18项试验评估了组织学缓解的诱导。

在评估临床症状改善诱导时，度普利尤单抗300 mg每周给药和布地奈德口服崩解片在Meta分析中显著优于安慰剂。研究间异质性低。在网络Meta分析中，针对IL-4受体α的抗体度普利尤单抗300 mg每周给药在诱导临床改善方面排名最高，其次是布地奈德口服崩解片和靶向IL-13的RPC4046。值得注意的是，度普利尤单抗300 mg每两周给药在诱导临床改善方面的排名除优于利仑利单抗和安慰剂外，均低于其他药物。此外，度普利尤单抗300 mg每周给药与每两周给药之间存在显著差异。

评估内镜改善时，研究间存在显著异质性。布地奈德口服崩解片排名最高，而度普利尤单抗300 mg每周和每两周给药分别排名第二和第四。这表明度普利尤单抗和布地奈德口服崩解片在诱导内镜改善方面具有相当的效力，无统计学显著差异。此外，氟替卡松口服崩解片与上述药物相比也未显示出显著差异。因此，口服崩解片可能是诱导内镜改善更有效的固醇剂型。

在评估组织学缓解的17项RCT中，由于证据网络中缺乏闭合环，未进行不一致性检验。研究间异质性低。所有生物制剂在诱导组织学改善方面均显示出统计学上优于安慰剂的效果。尽管生物制剂的影响存在差异，但表明在此背景下其疗效相当，无统计学差异。在生物制剂中，贝那利珠单抗疗效排名最高，其次是RPC4046、度普利尤单抗、利仑利单抗和美泊利珠单抗。此外，布地奈德显示出较高的优效概率，布地奈德口服崩解片和布地奈德口服混悬液分别排名第一和第二。

讨论

本网络Meta分析综合了18项RCT的直接和间接证据，评估了局部固醇、生物制剂和小分子药物在诱导EoE患者临床、内镜和组织学改善方面的疗效。

首先，分析表明，尽管某些生物制剂的SUCRA排名较低，但其疗效不劣于常规疗法。生物制剂与固醇之间的部分效应值无统计学显著性，提示临床效果相当。由于固醇一直是EoE的一线治疗，生物制剂有潜力成为对固醇耐药或因其他原因无法使用固醇的EoE患者的替代药物。

其次，度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体，靶向IL-4和IL-13的共享受体亚基，有效阻断EoE中2型炎症反应的核心信号通路。该疗法已获FDA批准用于治疗12岁及以上、体重至少40公斤的EoE患者。其300mg每周给药的方案在临床终点排名最高，而每两周给药方案排名较低。药效学分析显示，接受300 mg每周给药剂量的患者在第16周和第52周时平均血清药物浓度是低暴露组的两倍，表明剂量依赖性生物利用度可能是临床反应的决定因素。

EoE患者食管黏膜中IL-13的高表达有助于包括嗜酸粒细胞迁移、组织重组和纤维化进展在内的病理过程。靶向该细胞因子的治疗策略已经出现，其中人源化抗IL-13单抗RPC4046在EoE管理的临床试验中显示出潜在疗效。IL-4和IL-13协同通过三个相互关联的途径诱导食管病理生理学：促进嗜酸粒细胞积聚、触发肥大细胞介质释放以及促进黏膜结构改变。根据统计结果，度普利尤单抗比RPC4046有更高的排名概率。IL-4/IL-13双通路抑制剂是否比IL-13靶向单抗表现出更优的疗效或安全性，需要通过严格设计的RCT进一步研究以阐明这一关键治疗问题。

第三，先前分析多关注组织学终点，但越来越多研究表明症状和内镜改善被视为疾病过程中的关键部分。这强调需要采用多维方法来评估EoE进展，而非仅依赖嗜酸粒细胞减少指标。Dellon等人开发的I-SEE评分系统通过超越组织学嗜酸粒细胞增多的参数来量化疾病负担。本研究综合分析了三个终点内的不同药物，并总结了可能有益于改善临床、内镜和组织学表现的潜在有价值药物。

本研究证明，如布地奈德口服崩解片等固醇可能具有更高的疗效，且口服崩解片可能是固醇最有效的剂型。布地奈德口服崩解片在诱导临床终点排名第二，在组织学和内镜改善排名第一。同时，氟替卡松口服崩解片在内镜改善中排名第三。这与之前的分析一致。

口服局部皮质醇已成为EoE广泛使用的初始治疗策略。尽管这些药物的疗效已在多项临床试验中得到有力验证，但其安全性主要显示为局部并发症，特别是口咽和食管黏膜的念珠菌病。相反，生物制剂如度普利尤单抗则表现出独特的耐受性模式，注射部位反应是最常报告的治疗相关不良事件。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，综述未包含近期出现的药物，因为无法获取其试验数据。希望未来的分析能纳入上述药物。其次，18项RCT中仅11项在所有领域的偏倚风险较低。第三，由于数据不足，未纳入和分析维持治疗的数据，这可在未来研究中完成。

结论

本网络Meta分析了常用药物并纳入了一些最新的随机对照试验，详细展示了根据不同终点评估的EoE治疗中各种药物的疗效。希望未来有更多临床试验使用I-SEE评估EoE药物的疗效，以便能够精确、方便地验证药物的效果。