2019年全球肺炎克雷伯菌感染与抗菌药物耐药性负担分析

《BMC Infectious Diseases》：Global burden of Klebsiella pneumoniae infections and antimicrobial resistance in 2019

本研究针对全球肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)感染及其抗菌药物耐药性(AMR)负担展开系统分析。研究人员基于2019年全球疾病负担(GBD)数据，揭示该菌导致约80万死亡病例，其中80%与AMR相关。结果显示下呼吸道感染(LRIs)、血流感染(BSIs)和腹腔感染(IAIs)构成主要疾病负担，而碳青霉烯类和第三代头孢菌素(3GCs)耐药是导致死亡的主要原因。该研究为制定针对性防控策略提供了关键流行病学证据。

　　

在重症监护室和新生儿病房中，一种名为肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)的病原体正悄然成为全球公共卫生的重大威胁。这种革兰氏阴性杆菌不仅可引起肺炎、血流感染等严重疾病，更令人担忧的是其对抗菌药物产生的耐药性正在急剧上升。世界卫生组织(WHO)已将碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)列为最高优先级病原体，这意味着我们需要紧急开发新的抗生素来应对这一挑战。

近年来，随着抗菌药物耐药性(AMR)问题日益严峻，肺炎克雷伯菌的耐药情况尤为突出。据WHO全球抗菌药物耐药性监测系统(GLASS)报告，肺炎克雷伯菌血流感染中对碳青霉烯类的耐药率已达到15.1%，且呈逐年上升趋势。然而，尽管已有研究关注细菌感染和耐药性的整体负担，但针对单个细菌在疾病负担中具体作用的深入研究仍然缺乏。特别是在资源有限地区，耐药菌株的传播可能带来更为严重的后果。

为了解决这一知识空白，研究人员开展了针对2019年全球肺炎克雷伯菌感染和抗菌药物耐药性负担的系统性研究。该研究旨在从国际、区域和国家多个层面，全面评估肺炎克雷伯菌感染及其耐药性对全球疾病负担的影响，为制定有效的公共卫生干预措施提供科学依据。

研究方法主要基于全球疾病负担(GBD)2019研究和抗菌药物耐药性2019研究的数据，共收集4.71亿条记录。研究采用多阶段建模方法：首先识别感染导致的死亡病例，然后计算特定感染综合征的死亡比例，最后确定由特定病原体引起的死亡比例。对于抗菌药物耐药性负担的评估，考虑了五个关键要素：感染相关死亡数量、特定感染综合征的死亡比例、病原体 attribution 比例、目标抗生素耐药比例以及耐药相关的额外死亡风险。统计分析使用GraphPad Prism 9软件，显著性阈值设定为P<0.05。

感染综合征分布

研究发现肺炎克雷伯菌引起的八类感染综合征在2019年导致约80万(57.1万-106.2万)死亡病例。其中下呼吸道感染(LRIs)导致27.6万死亡，血流感染(BSIs)导致26.5万死亡，腹腔感染(IAIs)导致15.8万死亡，这三种感染综合征合计占肺炎克雷伯菌相关死亡总数的近90%。年龄标准化死亡率(ASMR)分析显示，LRIs为3.85/10万，BSIs为3.85/10万，IAIs为1.99/10万。

地理分布差异

地理分布分析显示显著的地区差异。南亚地区死亡人数最多(19.1万)，其次是撒哈拉以南非洲和东亚。然而按年龄标准化死亡率计算，四个撒哈拉以南非洲地区排名最高。国家层面，印度死亡人数最多(13.4万)，其次是中国(7.2万)和尼日利亚(4.6万)。中非共和国的年龄标准化死亡率最高(41.01/10万)，而冰岛最低(2.97/10万)。

抗菌药物耐药性负担

抗菌药物耐药肺炎克雷伯菌(KP-AMR)导致64.2万死亡病例，其中19.3万死亡直接归因于耐药性。撒哈拉以南非洲地区KP-AMR相关死亡人数最多(18.6万)，死亡率也最高(17.29/10万)。南亚地区紧随其后，有17.5万死亡病例。在不同感染综合征中，LRIs、BSIs和IAIs同样是KP-AMR负担的主要来源。

病原体-药物组合分析

耐药机制分析显示，碳青霉烯耐药导致超过5.5万死亡，第三代头孢菌素(3GCs)耐药导致5万死亡，氟喹诺酮类耐药导致2.9万死亡。碳青霉烯和3GCs耐药共同贡献了超过50%的KP-AMR相关死亡。南亚地区在所有六种病原体-药物组合的死亡率中均排名第一，占碳青霉烯耐药相关死亡的50%以上。

研究表明，肺炎克雷伯菌感染及其抗菌药物耐药性已成为全球重大公共卫生问题，2019年导致约80万死亡病例，其中80%与AMR相关。LRIs、BSIs和IAIs是主要的感染综合征，占死亡总数的近90%。地理分布上，南亚和撒哈拉以南非洲地区负担最重，后者在KP-AMR相关死亡数量和死亡率方面均居首位。耐药性分析显示，碳青霉烯和3GCs耐药是导致死亡的主要原因。

讨论部分指出，肺炎克雷伯菌通常在健康人群的肠道和呼吸道中作为共生菌存在，但在免疫功能低下患者或接受侵入性医疗操作时可能成为机会性病原体。细菌可通过呼吸道、泌尿生殖道、腹腔、静脉注射和新生儿脐带等多种途径进入血流，这解释了为何血流感染成为第二常见的临床表现。

在低收入和中等收入国家(LMICs)，抗菌药物耐药性的上升趋势尤为明显，肺炎克雷伯菌已成为新生儿败血症和ICU死亡的主要因素。撒哈拉以南非洲和南亚地区的高KP-AMR负担可归因于多种因素：抗菌药物使用增加、不必要的自我用药普遍、公共卫生系统不足、有效抗菌药物获取有限、卫生条件差以及医疗相关感染预防项目缺乏。

肺炎克雷伯菌的耐药机制多样，包括产生水解β-内酰胺类药物的酶(如KPC、OXA-48-like和NDM)、外膜改变阻止抗生素进入、荚膜多糖合成增加、外排泵过表达以及质粒介导的耐药基因水平转移。特别是bla_CTX-M(产ESBL)、bla_KPC(碳青霉烯耐药)和移动性粘菌素耐药基因mcr的传播，加上染色体突变(如pmrB、crrB或mgrB)，进一步导致了多粘菌素耐药。

碳青霉烯耐药的进化轨迹显示三个明显的流行病学阶段：1990年代美国医院中KPC产酶克隆的局部出现；2001年后通过地中海国家的医疗网络进行bla_OXA-48的洲际传播；以及2008年以来通过医疗旅游路线快速全球传播bla_NDM。这种三阶段扩张导致碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(CRE)在所有21个GBD区域均有报道，年发病率从2015年的0.6/10万上升至2021年的1.1/10万。

管理这些感染需要分层策略：根据临床紧急程度和药代动力学，使用多粘菌素或新型四环素衍生物(如依拉环素)进行初始经验性治疗；针对感染部位、严重程度和当地耐药谱，制定靶向联合方案(如针对NDM生产者使用头孢他啶-阿维巴坦+氨曲南)；通过治疗药物监测优化剂量，平衡疗效和毒性。

该研究的局限性主要在于LMICs监测系统不足导致数据不充分，以及各国耐药判定标准不统一可能影响分类准确性。尽管如此，这项研究为理解肺炎克雷伯菌感染和AMR的全球负担提供了重要见解，强调了在重灾区实施针对性干预措施的紧迫性。

这项发表在《BMC Infectious Diseases》的研究，通过全面分析2019年全球数据，揭示了肺炎克雷伯菌感染及其抗菌药物耐药性的严重负担，特别是确定了高负担地区和主要耐药类型，为全球防控策略的制定提供了关键证据。研究结果呼吁国际社会加强对耐药菌监测和控制的投入，特别是在资源有限地区，以应对这一日益严峻的公共卫生挑战。