综述：奥瑞珠单抗在复发缓解型和原发进展型多发性硬化中的疗效与安全性比较：一项系统评价和荟萃分析

《BMC Neurology》：Comparative efficacy and safety of ocrelizumab in relapsing-remitting and primary progressive multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis

本综述系统评价了奥瑞珠单抗（OCR）治疗多发性硬化（MS）的疗效与安全性。分析表明，OCR能显著降低年复发率（ARR）（RR 0.75），但对确认残疾进展（CDP）和无可测疾病活动（NEDA）等终点指标的影响未达统计学显著性。其安全性与安慰剂相当，未增加严重感染或恶性肿瘤风险。研究揭示了不同结局指标间存在的异质性（如I2 > 75%），提示OCR在抑制炎症方面高效，但其对延缓残疾进展的作用及长期效益仍需更多研究证实。

　　

引言

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种慢性、免疫介导的中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）退行性疾病，其特征性的病理改变包括炎症、脱髓鞘、胶质增生以及随之而来的神经变性。在临床亚型中，复发缓解型多发性硬化（Relapsing-Remitting MS, RRMS）最为常见，约占初诊病例的85%。随着治疗格局的演变，目标明确的疾病修正治疗（Disease-Modifying Therapies, DMTs）已成为主流，其中奥瑞珠单抗（Ocrelizumab, OCR）作为一种靶向CD20阳性B细胞的人源化单克隆抗体，不仅在RRMS治疗中取得突破，也是首个用于原发进展型多发性硬化（Primary Progressive MS, PPMS）的获批疗法。尽管关键随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）已证实其疗效，但其对残疾进展的影响及其在更广泛真实世界人群中的安全性仍需综合评估。本系统评价与荟萃分析旨在综合所有可用证据，全面评估OCR相较于安慰剂或活性对照的疗效与安全性。

方法学

本研究严格遵循 Cochrane 手册和系统评价首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南，方案已在PROSPERO平台前瞻性注册。研究人员系统检索了PubMed、Embase和Cochrane CENTRAL等数据库，截止至2025年8月，纳入比较OCR与安慰剂或活性对照治疗成人MS患者的RCTs和观察性队列研究。主要疗效结局包括复发相关指标、年复发率（Annualized Relapse Rate, ARR）、无可测疾病活动（No Evidence of Disease Activity, NEDA）和确认残疾进展（Confirmed Disability Progression, CDP）；安全性结局包括不良事件、感染和恶性肿瘤等。采用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2.0）和纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）分别评估RCTs和观察性研究的质量。使用Review Manager 5.4.1软件进行统计分析，对二分类变量计算风险比（Risk Ratio, RR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI），并采用随机效应模型进行荟萃分析。通过I2统计量评估异质性，并进行了敏感性分析和发表偏倚评估。

研究筛选流程如图所示，初步检索获得1421篇文章，经去重和筛选后，最终纳入25项研究（4项RCTs，21项观察性研究），共涉及12,505名患者。

结果

疗效结局

1. 复发患者比例

与安慰剂相比，OCR治疗显著降低了复发风险（RR 0.75, 95% CI 0.61–0.93, p=0.01）。该分析存在高度异质性（I2 = 90%）。敏感性分析发现，Sven G Meuth等人（2024）的研究是此异质性的主要来源，排除该研究后，I2值降至75%。这表明OCR总体上优于安慰剂，但其疗效可能因患者人群或研究设计的不同而存在差异。

2. 无可测疾病活动（NEDA）

OCR组与安慰剂组在达到NEDA的患者比例上无统计学显著差异（RR 1.11, 95% CI 0.97–1.27, p=0.13）。该分析存在显著异质性（I2 = 88%）。敏感性分析显示，OPERA I试验对异质性有重要影响，排除后I2值降至46%。点估计值提示OCR对此复合终点可能存在非显著的益处。

3. 确认残疾进展（CDP）

OCR与安慰剂在CDP方面未观察到显著差异（RR 0.90, 95% CI 0.67–1.21, p=0.49）。研究间存在显著异质性（I2 = 78%）。敏感性分析未发现单一研究是此异质性的主要来源。点估计值显示OCR在减少CDP方面有非显著的优势趋势。

4. MRI活动

OCR在减少MRI活动方面观察到非显著的有利趋势（RR 0.79, 95% CI 0.59–1.06, p=0.11）。该结局的结果在不同研究间一致性较高，异质性低（I2 = 28%）。

安全性结局

5. 不良事件

OCR与安慰剂在总体不良事件发生率上无显著差异（RR 1.04, 95% CI 0.98–1.11, p=0.23）。观察到中度异质性（I2 = 57%）。敏感性分析表明Bjorn Evertsson等人（2020）的研究贡献了部分异质性。

6. 输液相关反应

OCR与安慰剂在输液相关反应风险上无统计学显著差异（RR 1.11, 95% CI 0.70–1.75, p=0.66）。分析存在显著异质性（I2 = 74%），这完全归因于Xavier Montalban等人（2016）的研究。排除该研究后，异质性消失（I2 = 0%），表明该研究结果是一个明显的异常值。

7. 感染

OCR组与安慰剂组的总体感染风险无显著差异（RR 1.02, 95% CI 0.87–1.20, p=0.81）。研究间无异质性（I2 = 0%），结果一致。

8. 恶性肿瘤

OCR组与安慰剂组在恶性肿瘤发生率上无显著差异（RR 0.99, 95% CI 0.51–1.93, p=0.98）。分析显示无异质性（I2 = 0%），结果一致。

偏倚风险评估

使用NOS对观察性研究的评估显示，大多数研究为高质量（18项研究获8-9星）。使用RoB 2.0对所有纳入的RCTs评估均为低偏倚风险。

发表偏倚

对复发结局的漏斗图对称性评估提示发表偏倚可能性低，而CDP和不良事件的漏斗图则显示不对称，提示可能存在发表偏倚或存在其他小研究效应。

讨论

本荟萃分析综合了随机对照试验和观察性研究的数据，评估了OCR治疗多发性硬化的疗效和安全性。关键发现是，与安慰剂相比，OCR能显著降低复发率，这一结果与OPERA I/II等关键试验的结果一致，巩固了其作为控制MS炎症活动的高效疗法地位。

然而，在CDP上未观察到显著效果值得谨慎解读。这可能与许多纳入研究的随访时间相对较短有关，因为检测残疾进展的减缓往往需要更长的观察期。此外，这也可能表明，尽管OCR能有效对抗急性炎症，但其对MS潜在的神经退行性过程的影响可能较为有限。复发减少与CDP效果之间的这种差异是MS治疗中的已知现象，凸显了疾病的复杂性。

同样，NEDA未达到显著性也是一个关键发现。该分析存在的显著异质性（I2=88%），主要受OPERA I试验驱动，表明达到这一复合终点的可能性在不同患者人群和研究方案中存在很大差异。这种不一致性意味着NEDA作为结局指标，可能对试验设计和患者基线特征高度敏感。

分析再次证实了OCR总体上良好的安全性。未发现总体不良事件、严重感染或恶性肿瘤风险显著增加，这与临床试验和上市后监测的已知安全性数据相符。尤其重要的是，未发现恶性肿瘤风险增加，这对于B细胞耗竭疗法这类药物相关的担忧而言至关重要。

本荟萃分析的一个显著特点是几个结局指标存在显著的异质性。敏感性分析为其来源提供了有价值的见解。例如，排除Meuth等人（2024）的特定研究后，复发率的异质性从90%降至75%，表明其患者人群或设计对变异性有重要贡献。最突出的发现是关于输液相关反应，其异质性（I2=74%）完全归因于Montalban等人（2016）的一项异常研究。这凸显了个体研究方法学在安全性报告中的重要性。而CDP普遍存在的异质性（I2=78%）未能解决，表明治疗反应存在真实的临床变异性，这有待未来研究加以阐释。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，尽管进行了敏感性分析，但关键结局的高异质性表明研究间存在无法完全解释的内在变异性。其次，在纳入RCTs的同时纳入了观察性研究，引入了非随机设计可能带来的潜在偏倚。第三，纳入研究的随访期长短不一。最后，不能排除某些结局指标存在发表偏倚的可能性。

结论

综上所述，本荟萃分析证实，OCR是一种能有效降低MS复发率的药物，且短期安全性可控。然而，其对NEDA等复合终点以及CDP的益处仍不明确且变异性很大。

对于临床实践，OCR对于活动性复发型MS患者仍是一个有价值的选择。临床医生应了解其在真实世界环境中观察到的可变反应。对于研究而言，未来的研究应优先考虑长期随访，以评估残疾结局和长期安全性。本研究结果凸显了进行头对头比较有效性研究以对比其他高效疗法的重要性。此外，识别对OCR反应的生物标志物或临床预测因子是个性化治疗、优化MS患者预后的关键下一步。

（注：文中所有结论和细节均基于原文内容，未添加任何虚构信息。专业术语已按要求标注英文缩写，并保留了原文的符号和上下角标格式。文献引用标识和图示标识已按要求去除。文章字数经估算符合不超过3000汉字的要求。）