综述：应对铜：铜在癌症发病机制和治疗中作用的文献计量分析

《Systematic Reviews》：Coping with copper: a bibliometric analysis of copper’s role in cancer pathogenesis and treatment

本综述通过文献计量学方法系统分析2014-2024年间铜在癌症领域的研究进展。研究揭示了中国在该领域的主导地位（1153篇出版物），并识别出Tsvetkov Peter于2022年在《Science》发表的铜死亡（cuproptosis）机制研究为最具影响力的核心文献。关键词分析表明"DNA损伤"、"微量元素"和"氧化应激"（oxidative stress）为当前研究热点。未来研究方向将聚焦于铜稳态（copper homeostasis）、铜死亡与铁死亡（ferroptosis）的相互作用，以及基于铜死亡的癌症预后模型构建，为开发新型癌症治疗策略提供重要见解。

　　

年度发表趋势分析

2014至2024年间，铜在癌症领域的研究呈现显著增长态势。2014-2021年为平稳发展期，年发文量不足150篇；2022年后进入爆发期，2022-2024年发文量占十年总量的66.9%。

这种增长趋势（多项式曲线拟合得分0.7803）反映了学术界对铜在癌症生物学中作用的日益关注。

国家/机构贡献格局

全球86个国家/地区参与该领域研究，中国以1153篇出版物和23,033次引用位居榜首，美国虽发文量较少（216篇）但具有最高合作中心性（0.18）。

研究机构中中国科学院以65篇出版物和2686次引用领先，其合作网络总链接强度（TLS）最高，凸显其核心枢纽地位。

核心研究力量

广西师范大学梁宏教授以25篇发文量成为最高产作者，而Beth Israel Deaconess医学中心的Tsvetkov Peter以770次引用成为最具影响力学者。

277位核心作者（发文量≥4篇）贡献了71.6%的出版物，形成了稳定的学术共同体。

铜死亡机制突破

Tsvetkov等2022年的开创性研究揭示了铜通过靶向三羧酸循环（TCA cycle）中脂酰化的DLAT蛋白，诱导线粒体蛋白聚集和铁硫簇蛋白破坏，最终导致新型程序性细胞死亡——铜死亡。

该机制独立于凋亡（apoptosis）、铁死亡等已知细胞死亡途径，为癌症治疗提供了新靶点。

关键词热点演进

关键词共现网络显示"凋亡"（205次）、"乳腺癌"（201次）和"氧化应激"（177次）为高频词汇。

聚类分析形成14个主题群，包括#8预后特征、#11铜死亡等新兴方向。

突现词检测发现"肿瘤微环境"（强度9.72）、"铜稳态"（强度7.99）和"铁死亡"（强度5.41）为当前研究前沿。

铜稳态调控网络

细胞内铜平衡依赖四类蛋白协同作用：跨膜转运蛋白（CTR1、ATP7A/B）、结合储存蛋白（金属硫蛋白MT、谷胱甘肽GSH）、分子伴侣（ATOX1、CCS）和线粒体铜伴侣（COX17、SCO1/2）。铜离子通过Fenton反应产生活性氧（ROS），既参与SOD1介导的氧化应激防御，又能在过量时诱发细胞死亡。

铜死亡与铁死亡的交叉对话

两种死亡方式均与线粒体代谢密切相关：铜死亡源于TCA循环蛋白脂酰化异常，而铁死亡由铁依赖的脂质过氧化驱动。GSH消耗可同时 sensitize 两种死亡途径，如双硫仑（disulfiram）-铜复合物通过抑制ALDH和NF-κB通路诱导癌细胞的协同死亡。

治疗策略创新

铜离子载体（elesclomol、双硫仑）可增强细胞内铜积累，纳米递送系统（DSF@PEG/copper-HMSNs）利用肿瘤微环境特性实现靶向治疗。基于铜死亡相关基因（CRGs）的预后模型在膀胱癌、肾透明细胞癌等多种肿瘤中显示出预测价值，DLAT、FDX1等基因表达与患者生存显著相关。

未来展望

铜研究正从基础机制向临床转化加速迈进。铜稳态调控网络与肿瘤代谢重编程的相互作用、铜死亡与其他细胞死亡方式的crosstalk、以及针对铜代谢通路的联合治疗策略，将成为推动该领域发展的关键方向。