综述：纤溶酶原激活系统在肝脏损伤与修复中的作用：已知与未知之处

《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》：Role of the Plasminogen Activation System in Liver Injury and Repair: Knowns and Known Unknowns

肝脏疾病与纤溶系统的动态联系研究。重点探讨急性肝损伤（如APAP中毒、CCl4暴露）及慢性肝病（如代谢相关脂肪性肝病）中PAS（包括tPA、uPA、PAI-1、TAFI等）的病理生理作用，揭示其双向调控机制：损伤早期促进修复再生，慢性阶段可能加剧纤维化。研究整合临床数据与动物模型，指出PAS各组分在不同肝病模型中的双重作用及研究空白。

　　肝素活化系统（PAS）在肝脏疾病中扮演着重要的角色，它不仅负责纤维蛋白凝块的降解，还参与细胞外基质的重塑。肝脏是PAS多个关键成分的主要合成场所，包括纤溶酶原、组织型纤溶酶激活物（tPA）和尿激酶型纤溶酶激活物（uPA），以及一些调控纤溶酶活化的调节因子。临床研究表明，肝脏损伤会导致PAS成分在血液中的水平和活性发生显著变化，进而影响全身的纤溶活性。同时，PAS的某些成分也被发现与肝脏损伤的严重程度以及修复和再生过程密切相关。这种双向关系使得PAS在肝脏病理生理过程中具有复杂的调控机制，而目前对于这些机制的理解仍存在许多未解之处。

在肝脏损伤的初期阶段，PAS的活动可能会加剧损伤，例如在急性肝损伤模型中，某些PAS成分的缺乏或过度表达可能会影响肝细胞的死亡和血管功能。然而，在肝脏修复和再生过程中，PAS又可能起到积极的作用。例如，纤溶酶原的缺失会导致肝损伤修复过程的延迟，这表明PAS在组织修复中具有不可或缺的功能。此外，PAS成分的活性变化还可能影响肝脏细胞的增殖和再生能力，从而影响肝脏功能的恢复。这种双重作用使得PAS在肝脏疾病中的研究变得更加复杂，需要进一步探索其在不同病理条件下的具体机制。

肝脏疾病的发展通常伴随着一系列的病理生理变化，包括肝脏组织的纤维化、炎症反应以及代谢紊乱。这些变化不仅影响肝脏的结构和功能，还可能通过影响PAS的活性，进一步加重疾病的进程。例如，在代谢性肝病（如MASLD）中，PAS成分如PAI-1的表达与肥胖和肝脏脂肪沉积密切相关。研究发现，PAI-1的缺乏或抑制可以减少肥胖小鼠的肝脏脂肪沉积，但这些效果可能是暂时的，并不能完全阻止肝脏疾病的发展。此外，PAI-1还可能通过影响脂蛋白代谢，间接参与慢性肝病的形成。这种复杂的相互作用提示我们，PAS成分在肝脏疾病中的作用可能不仅限于直接的纤溶活性，还可能涉及其他非纤溶相关的机制。

在慢性肝病中，PAS成分的变化可能进一步影响肝脏的修复能力。例如，在部分肝切除（PHx）模型中，PAS成分如uPA和tPA的缺乏会导致肝细胞增殖的延迟和肝脏再生能力的减弱。这表明PAS在肝脏再生过程中可能起到关键的促进作用。然而，一些研究也显示，PAI-1的缺乏可能会减少肝脏纤维化，这似乎与它在急性肝损伤中的作用相矛盾。这种看似矛盾的结果提示我们，PAS成分在不同病理阶段的作用可能有所不同，需要结合具体疾病模型和时间点进行深入分析。

此外，PAS成分的活性变化还可能影响肝脏的炎症反应和免疫调节。例如，在酒精性肝病模型中，PAI-1的缺乏能够减轻肝脏病理损伤，这表明PAI-1可能在炎症反应中起到一定的促进作用。然而，关于PAI-1在肝脏炎症中的具体作用机制仍不清楚，需要进一步研究。同样，在代谢性肝病模型中，PAI-1的表达与肝脏脂肪沉积和纤维化的发展密切相关，但其具体作用仍需通过更深入的实验来阐明。

总的来说，PAS在肝脏疾病中的作用是复杂且多面的。它既可能在急性肝损伤中促进组织损伤，又可能在肝脏修复和再生过程中发挥关键作用。同时，PAS成分的变化还可能通过影响炎症反应和代谢过程，间接参与慢性肝病的发展。这种双向作用使得PAS在肝脏疾病中的研究具有重要的临床意义，但也带来了许多挑战。为了更全面地理解PAS在肝脏疾病中的作用，需要进一步开展机制研究，特别是在不同疾病模型和病理阶段下的具体作用。此外，开发新的研究工具和技术，如可诱导的纤溶酶原缺失模型和先进的在体实验方法，将有助于揭示PAS在肝脏损伤和修复中的具体机制，从而为相关疾病的治疗提供新的思路和策略。