内皮细胞中的CEPT1通过PPARα和VEGF-A信号通路促进血管生成

《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》：Endothelial CEPT1 Promotes Angiogenesis Through PPARα and VEGF-A Signaling

Cept1过表达促进糖尿病模型中缺血后血管生成和内皮功能恢复，其机制涉及PPARα激活及PI3K/Akt/eNOS信号通路。

　　

摘要

背景：

Cept1在从头磷脂生成过程中起着关键作用，并受到糖尿病的影响。我们之前已经证明，在内皮细胞中条件性敲低Cept1会降低组织恢复能力。因此，我们假设在糖尿病背景下，Cept1的过表达也可能有助于促进缺血后的血管生成和组织恢复。

方法：

我们检测了患有外周动脉疾病的人类患者（无论是否伴有糖尿病）的外周动脉中CEPT1（胆碱-乙醇胺磷酸转移酶1）的含量。同时，我们在成年C57BL/6J小鼠中构建了一种条件性内皮细胞（EC）特异性Cept1过表达小鼠（Cept1^fl/flCre⁺），并通过单侧后肢缺血实验来评估Cept1在促进血管生成中的作用。随后采集小鼠主动脉和内皮细胞进行单细胞RNA测序及分子通路分析。

结果：

在外周动脉疾病和糖尿病患者的动脉内膜中，CEPT1的水平均升高，同时ACOX1（酰基辅酶A氧化酶1）、VEGF（血管内皮生长因子）R2、p-Akt和p-eNOS的水平也升高。单细胞RNA测序显示，过表达Cept1的内皮细胞在伤口愈合、血管生成和细胞迁移相关通路中表达显著增强。患有糖尿病的Cept1^fl/flCre⁺小鼠在接受后肢缺血处理后，后肢灌注和血管生成能力得到改善，其主动脉环中的毛细血管生成也增加。单细胞RNA测序结果表明，内皮细胞中Cept1的过表达显著促进了细胞迁移、管状结构形成和增殖。此外，Cept1的过表达还增加了Pparα、Acox1、Vegfa和Vegfr2的表达。相反，使用siPparα抑制剂（过氧化物酶体增殖活化受体α抑制剂GW6471）、VEGFR2抑制剂（ZM323881）、Akt抑制剂（LY294002）和eNOS抑制剂（L-NAME）可以抑制CEPT1诱导的内皮细胞迁移。

结论：

Cept1的过表达能够改善内皮细胞功能和缺血后的组织恢复。CEPT1对内皮细胞的影响至少部分依赖于p-Akt/p-eNOS介导的血管生成信号通路以及PPARα。由于在糖尿病患者的病变外周动脉组织中CEPT1水平升高，这些发现表明CEPT1可能在糖尿病导致的缺血损伤后对血管恢复和再灌注具有重要的补偿作用。