DPP4抑制剂对晚期肾癌患者系统性药物治疗的预后影响

《Cancer Science》：Prognostic Impact of DPP4 Inhibitors on Systemic Drug Therapy for Advanced Kidney Cancer Patients

肾细胞癌患者使用DPP4抑制剂联合TKI或ICI治疗可显著延长生存期，并增强肿瘤缩小效果。DPP4高表达肿瘤免疫浸润较低，DPP4抑制剂可能通过改善肿瘤微环境增强免疫治疗效果。研究还发现BMI≥25、无转移、低LDH和CRP是预后良好因素。DPP4抑制剂作为糖尿病药物，在肾癌治疗中具有潜在协同作用，需进一步前瞻性验证。

　　肾细胞癌（RCC）是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，尽管近年来在系统性治疗方面取得了显著进展，包括抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫检查点抑制剂（ICI）的应用，但临床中仍面临诸多挑战。目前，许多患者在接受初始治疗后，疾病仍然存在复发风险，部分患者对现有疗法表现出耐药性。这种耐药性不仅影响治疗效果，也限制了患者的长期生存率。因此，探索新的治疗策略，以提高现有药物的疗效，成为当前研究的重点。

在RCC治疗中，癌细胞的干性（cancer stemness）被认为是导致治疗耐药和疾病复发的重要因素之一。癌细胞的干性特征赋予其更强的自我更新能力和对治疗的抵抗性，因此，针对这一特性的治疗手段具有重要的临床价值。在此背景下，研究人员发现了一种可能与癌细胞干性相关的酶——二肽基肽酶4（DPP4）。DPP4作为一种膜结合的丝氨酸外肽酶，不仅参与血糖调节，还在免疫调节和细胞信号传导中发挥关键作用。在结肠癌的研究中，DPP4被识别为与癌细胞干性相关的新型标志物。此外，DPP4的表达水平与RCC患者的预后密切相关，其高表达可能预示着较差的临床结局。

基于这些发现，研究人员此前在RCC细胞模型中验证了DPP4抑制剂（DPP4i）可能通过增强TKI的敏感性来改善治疗效果。然而，DPP4i在RCC治疗中的实际临床应用价值尚未得到充分验证。为了进一步评估DPP4i对RCC系统性治疗的影响，包括其对免疫治疗的潜在增强作用，研究人员对320例接受系统性治疗的RCC患者进行了回顾性分析。研究结果显示，使用DPP4i的患者总体生存期（OS）显著延长，这表明DPP4i可能在改善RCC患者预后方面具有重要价值。

在进一步的分析中，研究人员发现DPP4i的使用与多个临床参数存在正相关关系。例如，在多变量Cox比例风险模型中，DPP4i的使用与较高的BMI、无转移、较低的血清乳酸脱氢酶（LDH）和C反应蛋白（CRP）水平共同构成有利的预后因素。这些结果提示，DPP4i可能通过多种机制影响RCC的治疗效果，包括改善免疫环境、降低炎症反应和增强药物敏感性。此外，研究还发现，在接受TKI或ICI作为一线治疗的患者中，DPP4i组的肿瘤缩小程度更为显著，表明DPP4i可能在增强TKI和ICI的疗效方面发挥重要作用。

为了更深入地理解DPP4在肿瘤免疫微环境中的作用，研究人员利用CheckMate-009、010和025研究中的RNA测序数据，分析了DPP4高表达肿瘤的免疫特征。结果显示，DPP4高表达的肿瘤往往表现出较低的免疫细胞浸润，特别是在与效应T细胞相关的免疫信号通路中。这些发现支持了DPP4i可能通过调节免疫环境来增强免疫治疗效果的假设。此外，DPP4i的使用还与更好的肿瘤反应和更长的无进展生存期（PFS）相关，这表明其在临床治疗中具有潜在的协同效应。

值得注意的是，尽管DPP4i主要被用于治疗2型糖尿病（T2DM），但其在RCC治疗中的应用可能超越糖尿病管理的范畴。在某些癌症类型中，如肺癌和结直肠癌，DPP4i已被证明与较好的预后相关。这一现象可能与DPP4i对免疫系统的影响有关，因为DPP4不仅参与免疫调节，还可能通过多种机制影响肿瘤的免疫逃逸。例如，DPP4能够抑制GLP-1受体激动剂的活性，而GLP-1受体激动剂在某些癌症中已被证明具有抗肿瘤作用。此外，DPP4i可能通过减少炎症反应和增强抗血管生成效果，间接改善RCC的治疗效果。

然而，研究也指出了一些局限性。首先，目前的研究主要基于回顾性分析，因此无法完全排除潜在的混杂因素。其次，研究并未涵盖所有接受DPP4i治疗的RCC患者，尤其是那些不患有T2DM的患者。这可能影响研究结果的普遍适用性。此外，由于DPP4i在T2DM患者中的使用较为广泛，研究中可能存在治疗选择上的偏差，例如某些患者可能因为其他疾病而接受不同的药物治疗。因此，未来的研究需要通过前瞻性临床试验进一步验证DPP4i在RCC治疗中的作用，特别是在那些未患有T2DM的患者中。

总的来说，这项研究为DPP4i在RCC治疗中的应用提供了新的视角。尽管DPP4i在T2DM患者中已被广泛使用，但其在RCC治疗中的潜在价值尚未被充分认识。研究发现，DPP4i的使用可能通过改善免疫微环境、增强TKI和ICI的疗效来提高患者的生存率。这些结果不仅对RCC的治疗策略具有重要意义，也为其他癌症类型的治疗提供了新的思路。未来，随着对DPP4i作用机制的进一步研究，以及更广泛的临床试验，DPP4i有望成为RCC治疗中的一种重要辅助药物，甚至可能被重新定位为一种具有多重抗肿瘤作用的治疗手段。