使用双DNA/RNA检测面板对儿童实体瘤进行基因组分析：JCCG-TOP2研究

《Cancer Science》：Genomic Profiling of Pediatric Solid Tumors With a Dual DNA/RNA Panel: JCCG-TOP2 Study

基因分析平台在儿童癌症中的临床应用与价值研究。日本儿童癌症研究组通过TOP2双面板系统对210例0-29岁儿童肿瘤样本进行DNA/RNA分析，发现72%存在可行动态基因组学发现，包括诊断（54%）、预后（30%）和治疗（31%）相关变异，以及23%的致癌融合基因和83%的拷贝数异常。TOP2系统显著提高了儿童癌症的诊断准确性，并为靶向治疗提供了依据。

　　该研究通过开展一项全国性的癌症基因组分析项目，探索了如何构建一个针对儿童癌症的优化基因组医学平台。项目从2022年1月持续到2023年2月，由日本儿童癌症研究组（JCCG）与多家医疗机构合作，收集了来自0至29岁儿童和青少年的血液及石蜡包埋组织（FFPE）肿瘤样本，进行基因组分析。研究使用了一种名为TOP2的双重杂交捕获-富集系统，针对DNA和RNA面板分别检测了737和455个基因，并结合等位特异性基因组拷贝数变异分析。项目共纳入210名患者，涵盖来自日本50家机构的广泛样本，这些患者患有不同类型的实体瘤，包括初诊、治疗期间和复发/进展阶段的病例。

通过TOP2系统，研究团队成功地识别了多个具有临床意义的基因组改变。在204名可分析的患者中，有147名（72%）发现了潜在可操作的基因组变化，其中包括111名（54%）在诊断方面有帮助的发现，61名（30%）在预后方面有帮助，以及64名（31%）在治疗方面有可操作性。研究还发现了45名（23%）患者的癌基因融合现象，170名（83%）患者的基因组拷贝数改变，以及两名患者具有高肿瘤突变负荷（TMB）。此外，17名（8%）患者在癌症易感基因中携带了致病性或可能致病的遗传变异。这些结果不仅展示了TOP2系统的临床价值，还表明在儿童癌症的诊断、预后和治疗中，基因组数据的整合具有重要潜力。

研究的实施流程包括样本的收集、质量评估、基因组分析以及分子肿瘤委员会（MTB）和专家小组（EP）的双阶段审查。这种流程确保了分析结果的准确性和可靠性，并促进了临床医生与遗传学专家之间的协作。在样本质量方面，研究发现FFPE组织块的存储时间与DNA和RNA的提取质量密切相关，较长的存储时间可能导致DNA提取效率下降，但对RNA的分析影响较小。此外，研究团队在项目中采用了多中心合作模式，确保了数据的全面性和代表性，同时也强调了中心病理学审查和样本质量评估在多机构合作中的关键作用。

基因组分析结果显示，不同类型的儿童肿瘤具有不同的基因组特征。例如，在骨和软组织肿瘤中，许多患者存在特定的基因融合或拷贝数改变，这些变化对于诊断和治疗具有重要意义。在中枢神经系统（CNS）肿瘤中，TP53、PDGFRA、PTEN和PIK3CA等基因的改变较为常见，其中一些改变与特定的分子亚型相关。在神经内分泌肿瘤中，NF1和WT1的突变也较为普遍。此外，研究还发现了一些罕见的遗传变异，如SMARCB1和DICER1，这些基因的改变可能与某些特定的遗传性癌症综合征相关。

TOP2系统的临床应用不仅限于诊断，还对治疗策略的制定和预后评估提供了重要依据。研究团队通过MTB和EP的联合分析，为患者提供了个性化的治疗建议，并对基因组改变的临床意义进行了分类。结果显示，约54%的患者在诊断上受益于TOP2分析，30%的患者在预后评估上获得了重要信息，而31%的患者在治疗选择上得到了新的思路。这些数据表明，TOP2系统能够为儿童癌症患者提供更精准的治疗方案，并有助于优化临床决策流程。

然而，研究也指出了一些局限性。首先，基因组分析的平均周转时间较长，约为57天，这可能影响其在临床实践中的即时应用。其次，由于样本数量有限，部分基因组变化可能未能充分代表整个儿童癌症群体。此外，尽管TOP2系统在诊断和治疗方面提供了有价值的线索，但日本的医疗政策限制了基因组检测的频率，这可能影响其在动态疾病管理中的作用。因此，研究建议在特定临床情况下，如诊断模糊或高风险肿瘤特征，应尽早进行基因组检测，而在疾病进展时则可能需要重复检测以捕捉新的基因组变化。

研究团队还强调了多学科合作的重要性，包括病理学、遗传学和临床医学专家的紧密协作，有助于提高基因组分析的准确性和临床应用价值。同时，研究还提到，未来计划进一步分析基因组数据，包括超越标准报告范围的遗传变异和基因表达模式，以期为儿童癌症的精准医学研究提供更多支持。这些分析将有助于推动儿童癌症治疗的个性化发展，提高治疗效果并改善患者预后。

总的来说，该研究为儿童癌症的基因组医学应用提供了重要依据，展示了TOP2系统在诊断、预后和治疗方面的广泛适用性。通过全国范围内的合作和系统化的数据收集，研究不仅验证了基因组检测在儿童癌症中的可行性，还为未来构建更加完善的精准医学平台奠定了基础。研究结果支持将基因组数据整合到儿童癌症的标准临床护理中，特别是在诊断和复发阶段。同时，研究也提醒临床医生和研究人员，在实际应用中需要考虑样本质量、检测频率以及基因组数据的动态变化，以最大化其在临床决策中的价值。