SENP3通过去SUMO化SREBP2促进肝细胞脂肪变性

《Cell Biochemistry and Function》：SENP3 Promotes Hepatocyte Steatosis via De-SUMOylation of SREBP2

SENP3通过去SUMOyl化SREBP2（R576）促进核转位，影响CCTα与DNA结合，加剧肝细胞脂肪变性，为代谢疾病治疗提供新靶点。

　　

摘要

SENP3属于sentrin特异性蛋白酶家族，通过调节SUMO化动态过程，在脂质代谢和脂肪肝疾病的发病机制中起着关键作用。先前已有研究表明SREBP2会被SUMO化。然而，SENP3介导的SREBP2去SUMO化在肝细胞脂肪变性中的功能及其调控机制尚不清楚。生物信息学分析（全细胞提取物和核提取物的蛋白质组、整合转录组、RNA序列）表明，SENP3驱动的SREBP2去SUMO化对脂质代谢至关重要；Oil red O染色、核和细胞质提取、Western blot及免疫荧光实验显示SENP3对肝细胞脂肪变性有显著影响；NLS预测、CO-IP、质粒共转染及共聚焦显微镜观察发现SENP3在核内与SREBP2结合并促进其核内转运；分子对接和突变实验确认SENP3负责在SREBP2的R576位点进行去SUMO化。OA处理可增加HepG2细胞中SENP3及其核内成分的水平。通过过表达SENP3和使用SUMO抑制剂GA干扰SUMO化及去SUMO化过程可诱导肝细胞脂肪变性。机制研究表明，SREBP2与SENP3的共定位增强。SENP3负责在SREBP2的R576位点进行去SUMO化，并可能降低ZMIZ1在核内与SREBP2的K464位点的SUMO3结合。RNA干扰SREBP2无法逆转脂肪酸处理下SENP3过表达导致的细胞脂肪变性。体外表达SREBP2可上调CCTα与DNA的核内结合，而不改变其活性形式。我们的发现表明，去SUMO化是调控哺乳动物细胞中SREBP2脂质积累的重要机制。此外，SENP3对SREBP2的去SUMO化在加剧脂肪变性中的关键作用可能成为代谢性疾病（如MAFLD/MASH）的潜在治疗靶点。

总结

先前的研究已报道SREBP2的SUMO化，而我们的研究主要集中在核蛋白的SUMO化及肝细胞代谢方面。然而，K464R突变为何完全消除SREBP2的SUMO3修饰仍不清楚。SENP3通过在SREBP2的R576位点进行去SUMO化，促进其核内转运，该位点还影响CCT与核膜及DNA的结合。在此基础上，我们填补了这些研究空白，并通过证明SREBP2能招募CCT二聚体与DNA结合而不改变核体积，扩展了相关领域。我们的目标是阐明代谢酶的核内调控机制，为精准治疗代谢性疾病（如MAFLD）提供理论依据。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。