更好地理解β-内酰胺类化合物对脂肪酸酰胺水解酶的抑制作用

《Chemistry & Biodiversity》：Toward a Better Understanding of Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibition by β-Lactams

脂肪酸 amid hydrolase（FAAH）抑制可增强内源性大麻素信号传导，具有治疗潜力。本研究合成新型β-内酰胺衍生物，评估内酰胺环构象对活性和代谢稳定性的影响。通过锁合内酰胺环的顺式构象设计双环结构，但发现其活性低于非环状类似物，分子对接显示活性降低源于结合模式改变。同时，移除酯基和烯丙基不影响抑制效果。优化后的抑制剂在J774细胞中显著提升N-乙酰乙醇胺水平，证实靶点结合及代谢稳定性增强。这些结果揭示了β-内酰胺类FAAH抑制剂的作用机制，为开发更高效稳定的药物奠定基础。

　　

摘要

脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的抑制通过增强内源性大麻素信号传导而具有治疗潜力。我们之前发现β-内酰胺类化合物是可逆且选择性的FAAH抑制剂，其抑制活性达到纳摩尔级别。本文描述了新型β-内酰胺衍生物的合成过程，旨在评估酰胺构象约束对酶活性的影响，并消除潜在的代谢弱点。设计的双环衍生物能够将酰胺固定在与亲核试剂反应所需的构象（“syn”构象）中，但与非环状类似物相比，其抑制活性较低。对接研究表明，这种较低的抑制效果是由于FAAH活性位点内的结合模式发生了改变。此外，去除酯基和烯丙基基团并未影响抑制活性。重要的是，优化后的抑制剂能够提高J774细胞中的N-酰基乙醇胺水平，这表明该抑制剂能够有效结合靶点，并具有更好的代谢稳定性。这些结果为β-内酰胺类FAAH抑制剂的作用机制提供了见解，并为开发更强效、更稳定的衍生物提供了指导。

图形摘要

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

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