ADAMTSL4相关眼部疾病的表型和基因型特征

《Clinical Genetics》：The Phenotypic and Genotypic Features of ADAMTSL4-Related Ocular Disease

早期诊断和基因检测在ADAMTSL4相关孤立眼晶状体异位症中至关重要。研究显示，该疾病患者发病年龄较小（中位数1.3岁），高度近视（平均-10.27D），约1/3病例合并瞳孔异常。晶状体悬韧带缺失是主要病理特征，其中20bp缺失突变（c.767_786del）高度普遍（23/32家庭）。手术在2岁前即可进行，术后视力改善明显。该研究强调了基因诊断在早期精准诊断中的作用，并提出了临床管理建议。

　　### 解读：ADAMTSL4基因突变与孤立性晶状体脱位相关的眼部疾病

ADAMTSL4基因突变是孤立性晶状体脱位的重要病因之一，且近年来在国际上被越来越多地确认为遗传性眼部疾病的根源。本研究通过对来自六个欧洲三级眼科中心的32个家庭、共41名患者的回顾性、多中心研究，深入探讨了ADAMTSL4相关疾病的眼部表现及其基因特征。研究不仅揭示了这种疾病的临床表现，还分析了其遗传模式和影响因素，从而为早期诊断和治疗策略提供了科学依据。

#### 临床表现

研究发现，ADAMTSL4相关疾病主要表现为晶状体脱位，同时伴随多种眼部异常。在41名患者中，有三分之一（13人）被诊断为晶状体脱位并伴有瞳孔异常（ectopia lentis et pupillae），这种特征通常表现为瞳孔形状不规则、偏移，并且与晶状体脱位方向相反。值得注意的是，这些患者大多在婴儿期或幼儿期就出现症状，其中大多数（87%）在6岁前被确诊。这表明ADAMTSL4相关晶状体脱位具有明显的早发性特征。

此外，晶状体脱位通常伴随高度近视（mean SE ?10.27 D），且高度近视可能包含两种成分：一种是晶状体本身的异常导致的，另一种是眼球轴长增加引起的。研究发现，患者的眼球轴长可能与高度近视密切相关，而晶状体形状的异常，如“anvil”形或球形（spherophakia），在许多病例中被观察到。这些异常形状可能与晶状体悬韧带（zonules）的缺失或完全缺失有关，导致晶状体无法保持在正常位置，进而影响视力。

晶状体脱位的方向具有多样性，但在本研究中，最常见的方向是向下（inferior），约占33%。其他方向如向上、向颞侧、向鼻侧等也均有报道。值得注意的是，尽管晶状体脱位方向各异，但这些方向的差异并不影响疾病的诊断和分类，而是提示了晶状体悬韧带结构的不稳定性。

#### 诊断与治疗

本研究发现，晶状体脱位的诊断通常在婴儿期或幼儿期进行，且部分患者在出生后不久即表现出症状。这种疾病的诊断往往依赖于眼科检查和遗传检测。遗传检测不仅能够帮助确认诊断，还能区分其他类型的晶状体脱位，如与FBN1基因相关的马凡综合征。研究中提到，遗传检测在该疾病中具有较高的诊断率，且在某些情况下成为首要的检查手段。

在治疗方面，晶状体脱位的患者中，81%接受了晶状体摘除手术（lensectomy）。其中，约62%的患者接受了双侧手术，而手术的平均年龄为3岁，范围从6个月到43岁。值得注意的是，对于晶状体脱位并伴有瞳孔异常的患者，手术通常在更早的年龄进行（中位数为2岁），而仅表现为晶状体脱位的患者手术年龄中位数为5.8岁。这提示晶状体脱位并伴有瞳孔异常的患者需要更早干预。

术后视力评估显示，接受手术的患者在较好眼中的视力中位数为0.33 LogMAR，而未接受手术的患者为0.50 LogMAR。尽管这一差异没有达到统计学显著性，但提示手术可能对视力改善有一定作用。此外，术后高眼压（IOP）的发生率较低，仅有3例患者出现术后高眼压，且均能通过局部药物治疗控制。

#### 基因特征

ADAMTSL4基因的突变形式多种多样，包括移码突变、无义突变、插入和剪接位点变异等。研究中发现了16种不同的致病性突变，其中最常见的为c.767_786del（20个碱基对的缺失），在72%的家庭中出现。这一突变在所有被诊断为晶状体脱位并伴有瞳孔异常的病例中均被发现，提示其在疾病发生中的关键作用。

此外，研究还发现，c.767_786del突变与晶状体脱位并伴有瞳孔异常的早发性有关。携带该突变的患者通常在更小的年龄被诊断，这可能是由于其对晶状体悬韧带的影响更为严重。该突变在欧洲白人中较为常见，并被认为是一种“创始突变”（founder mutation）。然而，在某些病例中，该突变出现在亚洲巴基斯坦裔人群中，但缺乏进一步的家族基因分析，因此无法确定其是否为创始突变。

研究还发现，某些患者携带复合杂合突变（compound heterozygous mutations），即每个拷贝的ADAMTSL4基因都携带不同的突变。例如，有三个家庭携带相同的复合杂合突变（如c.2270dup和c.2724T>A），且这些家庭的成员表现出相似的临床特征。此外，部分患者仅携带一种致病性突变，而另一些则携带两种不同类型的突变，如无义突变和剪接位点变异。

#### 病理特征

在本研究中，晶状体脱位不仅影响晶状体的位置，还可能导致其他眼部结构的异常。例如，部分患者表现出虹膜发育不良（iris hypoplasia）或持续性瞳孔膜（persistent pupillary membrane）。此外，一些患者在手术中发现晶状体边缘存在“缺口”（notching），这可能是由于悬韧带的缺失导致晶状体边缘受力不均。

研究还提到，一些患者在术后出现高眼压，但这种情况相对较少。对于这些患者，局部药物治疗通常有效。此外，研究中还发现，部分患者在术前就存在高眼压，这可能是由于晶状体脱位引起的解剖结构改变导致房水流动受阻。

#### 系统性特征

虽然ADAMTSL4相关晶状体脱位主要影响眼部，但某些患者也表现出系统性特征。例如，有报道指出，部分患者可能存在颅缝早闭（craniosynostosis）、疝气（hernias）或身材高大等表现。然而，在本研究中，这些系统性特征并不常见，且仅在少数病例中被记录。因此，研究认为，对于ADAMTSL4相关晶状体脱位的患者，系统性检查并非必要，除非存在其他疑似综合征的线索。

#### 研究意义

本研究通过大规模的多中心回顾性分析，揭示了ADAMTSL4相关晶状体脱位的临床和遗传特征。这些发现对于提高对该疾病的认识、促进早期诊断和治疗具有重要意义。首先，研究明确了ADAMTSL4相关疾病与FBN1相关疾病（如马凡综合征）在发病年龄和视力表现上的差异，即ADAMTSL4相关疾病通常更早发病，且伴随更高的近视率。其次，研究强调了基因检测在诊断中的关键作用，特别是在区分不同病因的晶状体脱位时。最后，研究还指出，ADAMTSL4相关疾病中，晶状体悬韧带的缺失或异常可能是导致晶状体形状改变的主要原因，而晶状体脱位并伴有瞳孔异常的患者往往需要更早的干预。

#### 局限性

尽管本研究提供了重要的临床和遗传信息，但也存在一定的局限性。首先，由于研究为回顾性分析，部分临床特征可能无法准确识别，例如虹膜异常、持续性瞳孔膜等。其次，研究主要关注眼部表现，未对系统性特征进行全面评估。因此，未来的研究需要进一步扩大样本量，并结合前瞻性数据，以更全面地了解ADAMTSL4相关疾病的影响范围和机制。

#### 结论

ADAMTSL4相关晶状体脱位是一种具有早发性和高度近视特征的眼部疾病，其临床表现包括晶状体脱位、瞳孔异常和晶状体形状改变。晶状体悬韧带的缺失或异常是导致这些表现的主要原因。研究强调了早期识别典型临床特征并结合基因检测的重要性，以实现更精准的诊断和治疗。此外，研究还指出，该疾病的遗传模式以常染色体隐性遗传为主，且某些突变可能在特定人群中更为常见。随着遗传检测技术的进步和对ADAMTSL4基因研究的深入，未来有望进一步优化对该疾病的诊断和治疗策略。