使用结合淋巴吸收的PBPK模型来预测大麻二酚的食物效应、多次给药情况以及肝脏功能障碍

《Clinical and Translational Science》：Using a PBPK Model Incorporating Lymphatic Absorption to Predict Food Effect, Multiple Dosing, and Hepatic Impairment of Cannabidiol

CBD口服药代动力学复杂，非线性吸收和显著食物效应导致传统模型预测不足。本研究基于多层肠道模型开发首个机制驱动的CBD PBPK模型，整合淋巴吸收机制，成功预测不同剂量、餐后状态及肝损伤患者中CBD的AUC、Cmax和tmax。模型显示食物摄入使CBD生物利用度提升1.5-4倍，肝损伤通过改变淋巴流量影响暴露水平。该模型为CBD剂量优化和药物相互作用预测提供工具。

　　CBD作为一种广泛使用的非致幻性大麻素，近年来在治疗多种疾病中的应用显著增加。它被批准用于治疗特定类型的癫痫，并在其他如精神障碍、癌症和阿片类药物成瘾等领域显示出潜力。然而，其口服药代动力学表现出复杂性，包括非线性吸收、显著的餐后效应以及在肝功能障碍患者中的不同表现。现有的药代动力学模型大多基于拟合的一阶吸收或溶解曲线，这限制了其机制解释和预测能力，特别是在描述吸收机制方面。因此，本研究开发并验证了一个基于机制的口服CBD药代动力学模型，以更准确地预测不同剂量、餐前/餐后状态以及肝功能障碍患者中的CBD暴露情况。

CBD的口服吸收主要通过淋巴系统进行，这一途径使其能够部分绕过首过代谢。CBD可以被肠上皮细胞快速纳入乳糜微粒，并通过淋巴系统进入全身循环。研究表明，CBD在淋巴液中的浓度可能比在血浆中更高，且达到峰值的时间更早。因此，准确描述淋巴吸收对于理解CBD的非线性药代动力学至关重要。此外，CBD的药代动力学还受到食物摄入的影响，尤其是高脂和高热量饮食。研究表明，食物可以显著提高CBD的生物利用度，甚至达到4倍，这种效应在许多其他药物中较为罕见。尽管如此，CBD在餐前和餐后状态下的达峰时间（t_max）几乎相同，这可能与淋巴吸收的特性有关。通过合理调整模型中的淋巴流量等参数，可以更精确地模拟食物对CBD暴露的影响。

在肝功能障碍的情况下，CBD的药代动力学也会发生变化。尽管肝功能障碍通常会降低肝脏代谢，从而可能增加系统暴露，但同时也会显著增加胃淋巴流量，这可能是由于脂肪摄入引起的。因此，忽略淋巴吸收可能导致对CBD首过代谢的高估，进而影响对肝功能障碍患者CBD暴露的整体评估。为了准确模拟这些情况，本研究在模型中引入了基于机制的淋巴吸收路径，并结合了实际临床数据进行验证。模型预测的AUC_0?t、C_max和t_max均与观察数据保持在两倍范围内，显示出良好的预测能力。

本研究的模型基于Simcyp的M-ADAM模型，该模型整合了多层肠道壁的结构，能够更真实地模拟CBD在肠道中的溶解和吸收过程。通过优化吸收参数，如毛细血管床渗透-表面积产物和淋巴反射系数，模型能够更准确地描述CBD的吸收机制。此外，模型还考虑了不同食物类型对CBD吸收的影响，如全脂牛奶、低脂餐和高脂餐。这些食物类型不仅影响CBD的生物利用度，还可能通过改变胆汁盐浓度和淋巴流量来影响其吸收速率。

在肝功能障碍的模拟中，模型考虑了不同程度的肝损伤（轻度、中度、重度），并根据动物研究调整了淋巴流量参数。尽管如此，模型在预测某些参数时仍存在局限性，例如在轻度肝功能障碍患者中，AUC_0?t被略微高估，而在重度肝功能障碍患者中，AUC_0?t则被低估。这可能与不同肝功能障碍水平下淋巴流量的变化有关，而目前尚无足够的数据支持这种变化的精确模拟。因此，未来的研究需要进一步探索淋巴流量在不同肝功能障碍程度下的变化，并将其纳入更精确的模型中。

此外，本研究还考虑了CBD在不同剂量下的吸收行为，发现随着剂量的增加，通过淋巴系统吸收的CBD比例会有所下降。这一现象可能与高剂量下CBD的饱和效应有关，但无论剂量如何变化，淋巴吸收在整体CBD暴露中仍占据重要地位。模型的成功验证表明，基于机制的PBPK模型能够有效预测CBD在不同条件下的药代动力学行为，从而为临床剂量优化、药物相互作用预测以及特定人群的药代动力学评估提供坚实基础。

本研究的成果不仅有助于理解CBD的药代动力学机制，还为药物研发和临床应用提供了新的工具。通过模拟不同饮食条件和肝功能障碍状态下的CBD暴露，模型能够帮助研究人员更准确地评估药物在实际使用中的表现。这不仅减少了临床试验中对食物效应的依赖，还提高了对特定人群（如肝功能障碍患者）的剂量调整的科学依据。此外，模型还可以作为其他脂溶性药物研究的参考，特别是那些通过淋巴系统吸收的药物。未来的研究应进一步完善模型，以考虑时间依赖的淋巴流量变化和脂质吸收速率变化，从而提高预测的准确性。同时，探索年龄等因素对CBD吸收的影响，也将有助于模型的全面优化和临床应用的拓展。