血癌患者中Valemetostat的浓度–QTc分析

《Clinical and Translational Science》：Concentration–QTc Analysis of Valemetostat in Patients With Hematologic Malignancies

QT间期延长风险、 valemetostat、双抑制剂、混合效应模型、临床安全性评估

　　在现代医学和药物研发领域，药物对心脏电生理的影响是一个备受关注的研究方向，尤其是在抗肿瘤药物的开发过程中。由于心脏复极化异常可能导致心律失常，例如尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes），因此评估药物对QT间期的影响具有重要的临床意义。本文围绕valemetostat这一新型抗肿瘤药物展开研究，探讨其对心率校正后的QT间期（QTc）的影响，以评估其在临床使用中的安全性。

valemetostat是一种新型的双靶点抑制剂，主要作用于增强子 of zeste homolog（EZH）1和EZH2，这两种蛋白在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中被过度表达或发生突变。因此，valemetostat在临床上被广泛用于治疗复发/难治性（R/R）的非霍奇金淋巴瘤（NHL）以及急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。尽管valemetostat在治疗效果方面表现出色，但其对心脏QT间期的潜在影响仍然是需要重点关注的安全问题。

为了全面评估valemetostat对QT间期的影响，研究者采用了多种方法，包括对药物浓度与QTc关系的分析、以及对QTc的校正方法进行比较。研究数据来源于两项I期临床试验，即DS3201-A-J101（针对R/R B-/T-cell NHL）和DS3201-A-U102（针对R/R AML和ALL）。研究共收集了来自100名患者的769次心电图（ECG）测量，涵盖了药物在不同剂量水平下的暴露情况。这些数据经过严格的筛选和处理，以确保其准确性与代表性。

在数据分析过程中，研究者采用了预设的线性混合效应模型，用于评估valemetostat对QTc变化（ΔQTcF）的影响。同时，还使用了一种基于人群的校正方法（ΔQTcP），以进一步消除心率（RR）对QTc的依赖性。研究发现，在最终模型中，valemetostat的浓度与ΔQTcF之间存在显著的线性关系，而与ΔQTcP之间则没有显著的线性效应。然而，无论采用哪种校正方法，其相对标准误差均超过了50%，这表明模型的预测存在一定的不确定性。此外，基线QTc对ΔQTc具有显著的负向影响，意味着基线QTc较长的患者在药物作用下可能表现出更小的QTc变化。

研究进一步分析了valemetostat在不同剂量水平下的暴露与QTc变化之间的关系。在J101研究中，valemetostat的剂量范围为150–300?mg/天，而在U102研究中，剂量范围扩展至100–700?mg/天。研究发现，在这些剂量范围内，valemetostat的稳态几何平均最大浓度（Cmax）下，预测的ΔQTcF和ΔQTcP的90%置信区间（CI）上限分别为1.52–8.38?ms，均低于临床上被认为是显著的10?ms阈值。这一结果表明，valemetostat在治疗剂量范围内对QTc的延长效应并不具有临床意义。

在方法学方面，研究采用了时间匹配的药物浓度和心电图数据，以确保药物暴露与QTc变化之间的因果关系。此外，研究还考虑了多种可能的协变量，如患者的基本信息、肿瘤类型、种族、年龄、性别和基础电解质水平（如钙、钾、镁）。这些协变量被纳入模型，以评估其对QTc变化的影响。然而，研究结果显示，除了基线QTc外，其他协变量对QTc变化的影响并不显著。这表明，valemetostat对QTc的影响主要与其药物浓度相关，而与患者的个体差异关系不大。

研究还探讨了不同QT校正方法的有效性。传统的Fridericia校正法（QTcF）虽然能够部分消除心率对QT间期的影响，但未能完全去除这种依赖性。因此，研究者采用了一种基于人群的校正方法（QTcP），通过优化RR间期的指数（p）来更精确地校正QT间期。结果显示，QTcP的校正效果优于QTcF，能够更有效地去除心率的影响。然而，尽管QTcP的校正效果更好，其预测的QTc变化与QTcF相似，这可能是因为valemetostat在实际应用中对QTc的影响较小，且基线QTc的负向效应在两种校正方法中均表现显著。

此外，研究还考虑了药物相互作用对valemetostat暴露和QTc变化的潜在影响。valemetostat是CYP3A和P-糖蛋白（P-gp）的底物，因此，与强效的CYP3A和P-gp抑制剂（如itraconazole）同时使用可能会显著增加valemetostat的暴露水平。例如，在与itraconazole联合使用的情况下，valemetostat的Cmax可增加约190%。因此，研究预测了在与强效抑制剂联合使用的情况下，valemetostat的浓度达到6058?ng/mL时，QTcF的90% CI上限可能超过10?ms的临床显著阈值。然而，这一浓度远高于常规治疗剂量，因此在临床使用中，valemetostat的QTc延长效应仍被认为是安全的。

研究还回顾了valemetostat在非临床研究中的表现。在2015年进行的动物实验中，valemetostat在较低剂量（15?mg/kg/天）下对QT间期的影响并不显著，但在较高剂量（60?mg/kg/天）下，QT间期和QTc间期分别增加了7.2%和8.3%。这表明，valemetostat在动物模型中表现出一定的QT延长效应，但其临界效应（NOAEL）远高于人体治疗剂量，因此在临床应用中，QT延长的风险较低。

从研究的局限性来看，虽然采用了多种方法进行分析，但缺乏对照组（placebo）的设置，这使得无法完全排除日间节律对QT间期的影响。此外，由于研究中未进行完整的24小时心电图监测，部分数据点可能无法全面反映药物对QT间期的影响。然而，研究者通过引入U102研究的更广泛剂量范围和更全面的时间点监测，弥补了J101研究的不足，从而提高了整体分析的可靠性。

研究的结论表明，valemetostat在治疗剂量范围内对QT间期的延长效应并不具有临床意义。因此，未来针对valemetostat的临床研究可以考虑采用定期的心电图监测，而不是专门的QT研究（如Thorough QT study）。这不仅有助于减少研究成本，还能提高临床试验的效率。同时，研究结果也为valemetostat在临床应用中的安全性提供了重要支持，尤其是在与强效药物相互作用的情况下，建议采用剂量调整或避免联合使用，以进一步降低QT延长的风险。

综上所述，本文通过分析valemetostat在两项I期临床试验中的药物暴露与QTc变化之间的关系，系统评估了其对心脏复极化的影响。研究结果表明，valemetostat在治疗剂量范围内不会导致临床显著的QT延长，从而为该药物的安全性提供了有力证据。这一研究不仅有助于指导未来valemetostat的临床应用，也为其他类似药物的安全性评估提供了参考。此外，研究还强调了在药物研发过程中，对QT间期影响的评估应结合多种方法，并充分考虑药物相互作用和个体差异等因素，以确保结果的准确性和可靠性。