通过回顾性分析临床人体药代动力学数据，优化SIMCYP中自下而上PBPK（药代动力学-药效学）模型的构建

《Clinical and Translational Science》：Optimization of Bottom-Up PBPK Model Development in SIMCYP via Retrospective Analysis of Clinical Human PK Data

PBPK建模策略优化及临床验证研究。评估了Simcyp Simulator中GI生理学、P-gp REF和rCYP ISEF参数对8个临床资产的AUCINF和Cmax预测影响。采用新GI模型、P-gp REF=0.5和默认ISEF时，预测误差显著降低（MAFE=1.5和1.7），81%和86%预测值在3倍范围内。优化策略包括新GI模型应用、P-gp REF调整及默认ISEF保留，强调了临床PK数据验证的重要性。

　　PBPK（生理学基础药代动力学）建模已经成为药物发现和开发过程中一个关键的工具。这项研究主要探讨了在Simcyp模拟器中采用基于底端构建的PBPK建模方法，并通过回顾分析8种临床药物资产，评估了三个系统参数（胃肠道生理学、P-gp相对表达因子（REF）以及重组CYP酶（rCYP）的系统间外推因子（ISEF））对口服吸收和消除预测性能的影响。研究发现，通过优化这些参数，PBPK模型的预测准确性显著提高，为未来的药物开发提供了更可靠的指导。

首先，胃肠道（GI）生理学的更新对药物的口服吸收预测起到了关键作用。在Simcyp Simulator中，旧版的GI模型在预测某些化合物的最大血药浓度（C_max）时表现不佳，尤其是对于溶解性较低的化合物。新版GI模型通过更精确地模拟人体小肠和大肠的结构、血流和转运时间等参数，使得对C_max的预测更加准确。在使用默认的P-gp REF（1.5）和调整后的ISEF的情况下，新版GI模型的预测效果比旧版显著提升，达到76%的预测值在3倍以内，而旧版模型仅为43%。这表明，GI模型的优化对药物的吸收预测具有深远的影响，尤其是在处理低溶解性药物时。

其次，P-gp REF的调整也对药物的吸收预测产生了重要影响。P-gp是一种重要的转运蛋白，其表达水平对药物的吸收和分布具有显著影响。研究发现，将P-gp REF从默认值1.5降低至0.5，能够进一步提升对P-gp底物的C_max预测准确性，达到86%的预测值在3倍以内。这说明P-gp REF的优化有助于更精确地反映药物在肠道中的转运情况，尤其是在药物的吸收受到P-gp影响较大的情况下。此外，对于非P-gp底物，REF的调整对预测结果的影响较小，这可能是因为这些药物的吸收主要依赖于其他机制。

第三，rCYP ISEF的使用对药物的消除预测具有重要意义。研究发现，使用默认的ISEF值（即不进行个体调整）能够更准确地预测药物的AUC_INF（面积下曲线至无穷大），而使用个体调整的ISEF值则会导致预测偏差。这表明，在药物开发过程中，合理选择rCYP的ISEF值对于准确预测药物的代谢和清除至关重要。同时，研究还发现，不同的药物可能对ISEF的调整有不同的反应，因此需要进一步的研究来确定适用于不同药物的最佳调整策略。

此外，研究还发现，某些药物的预测效果仍然存在一定的局限性。例如，ABBV-X3的C_max预测仍然存在较大的偏差，这可能与药物的溶解性和沉淀特性有关。因此，未来的研究需要更加深入地考虑这些因素，尤其是在药物的溶解性较低的情况下，如何通过体外数据更好地模拟其吸收过程，从而提高预测的准确性。同时，某些药物如ABBV-X4和ABBV-X5的PK曲线表现出双相特征，这可能与转运蛋白对组织分布的影响有关。因此，采用更全面的模型，如结合Dedrick或Wajima方法的转运限制器官模型，可能有助于更准确地预测这些药物的PK特性。

综上所述，这项研究提出了一种优化的基于底端的PBPK模型开发策略，即使用新版GI生理学、P-gp REF为0.5以及默认的rCYP ISEF值。这种优化策略显著提高了对口服吸收和消除的预测准确性，为药物开发提供了更可靠的工具。然而，研究也指出，某些药物的预测仍然存在挑战，需要进一步的优化和验证。因此，未来的研究应更加注重对不同药物的个体化建模，以提高预测的全面性和准确性。同时，回顾性比较PBPK模型的预测结果与实际临床数据，对于模型的验证和未来药物预测的优化同样重要。通过不断改进模型参数和方法，PBPK建模将在药物开发过程中发挥更大的作用，为药物的早期研究和临床前评估提供更科学的依据。