一项I期研究，旨在评估氟喹替尼对健康受试者体内P-gp和BCRP底物药代动力学的影响

《Clinical and Translational Science》：A Phase 1 Study to Assess the Effect of Fruquintinib on the Pharmacokinetics of P-gp and BCRP Substrates in Healthy Subjects

该研究评估了Fruquintinib对P-gp底物达比加群和BCRP底物罗苏伐他汀的药代动力学影响。结果显示，联合用药后达比加群的Cmax和AUC分别下降10%和9.1%，罗苏伐他汀的Cmax和AUC分别下降16%和19%，但变化均未达临床显著水平，表明无需调整剂量。

　　在医学和药理学领域，药物之间的相互作用是临床治疗中一个至关重要的考量因素。随着口服药物在癌症治疗中的广泛应用，了解药物如何影响其他药物的吸收、分布、代谢和排泄变得尤为关键。本研究探讨了一种名为Fruquintinib的新型药物对两种常见药物（Dabigatran etexilate和Rosuvastatin）药代动力学（Pharmacokinetics, PK）的影响，这些药物分别作为P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。研究目的是评估Fruquintinib是否会对这些底物药物的暴露量产生临床意义的改变，从而为联合用药提供科学依据。

Fruquintinib是一种高选择性的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够特异性地抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、-2和-3。它已被批准用于治疗已经接受过两次系统治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者。由于P-gp和BCRP在肠道中的表达水平较高，它们在药物吸收过程中起到关键作用。如果一种药物能够抑制这些转运蛋白，它可能会改变其他药物的吸收情况，从而影响其疗效或安全性。因此，评估Fruquintinib对这些转运蛋白底物药物的影响，有助于确保患者在使用时不会出现意外的药效或不良反应。

研究采用的是一个双部分、双周期、固定序列的I期临床试验，招募了健康志愿者。在第一部分（Part A），20名受试者在第1天单独接受Dabigatran etexilate（150 mg）的单次口服剂量，而在第5天则同时接受Fruquintinib（5 mg）和Dabigatran etexilate。第二部分（Part B）中，12名受试者在第1天单独接受Rosuvastatin（10 mg）的单次口服剂量，第5天则同时接受Fruquintinib和Rosuvastatin。研究期间，受试者的血浆样本被收集用于评估Dabigatran和Rosuvastatin的药代动力学参数，以及Fruquintinib及其主要代谢产物M11的浓度变化。

研究结果显示，Fruquintinib与Dabigatran etexilate联合使用时，Dabigatran的系统暴露量仅下降了约10%。具体而言，最大血药浓度（C_max）和从0到无穷大时间的曲线下面积（AUC_0–inf）的几何均值比（GMR）分别为0.90（置信区间为0.66–1.23）和0.91（置信区间为0.68–1.23）。这些变化并未达到临床显著的水平，因此可以认为Fruquintinib对Dabigatran etexilate的药代动力学影响较小。同样，在Rosuvastatin的情况下，与Fruquintinib联合使用时，其C_max和AUC_0–inf分别下降了约16%和19%，对应的GMR分别为0.84（置信区间为0.65–1.10）和0.81（置信区间为0.65–1.02）。尽管这些数值略低于预期，但依然未达到临床意义的水平，表明Fruquintinib对Rosuvastatin的药代动力学影响也较小。

这些结果与体外实验中Fruquintinib对P-gp和BCRP的抑制作用相呼应。体外研究表明，Fruquintinib在抑制P-gp和BCRP方面具有浓度依赖性，其抑制浓度50%（IC₅₀）分别为4.60 μM和1.29 μM。然而，尽管这些数值表明Fruquintinib在体外具有一定的抑制潜力，但实际临床中并未观察到显著的药代动力学变化。这可能与Fruquintinib在肠道中的有效浓度（I_gut）低于其IC₅₀有关。此外，Fruquintinib的溶解度在胃肠道不同pH值下存在差异，这可能进一步影响其在肠道中的浓度水平。

在安全性方面，研究中记录的不良事件（AEs）均为轻度，并且均在研究结束后完全恢复。没有观察到与Fruquintinib相关的严重不良事件或需要特别关注的AEs。同时，血液学、尿液分析和凝血功能等实验室指标也未出现显著变化，进一步支持了Fruquintinib在与这些底物药物联合使用时的安全性。

这一研究的结果对于临床实践具有重要意义。首先，它表明尽管Fruquintinib在体外显示出对P-gp和BCRP的抑制潜力，但在实际应用中，这种抑制并未导致显著的药代动力学变化。这意味着在临床中，如果患者正在使用P-gp或BCRP底物药物，如Dabigatran etexilate和Rosuvastatin，通常不需要对这些药物进行剂量调整。其次，研究强调了现有基于I_gut/IC₅₀比值的评估方法可能过于保守，特别是在预测临床相关药物相互作用方面。因此，有必要重新审视这一评估标准，以更准确地识别那些可能对底物药物产生显著影响的药物。

此外，研究还提供了关于Fruquintinib及其代谢产物M11的药代动力学数据。Fruquintinib的半衰期约为34小时，而M11作为其主要代谢产物，其半衰期稍长。这些数据与之前的临床研究结果一致，进一步验证了Fruquintinib在健康受试者中的药代动力学特性。值得注意的是，M11对BCRP的抑制能力较强，但对P-gp的抑制能力较弱，这可能与M11在体内的浓度分布有关。

从更广泛的视角来看，这一研究不仅为Fruquintinib的临床应用提供了重要依据，也为其他药物的药代动力学研究和药物相互作用的评估提供了参考。它揭示了体外实验与临床实际之间可能存在差异，强调了在药物开发过程中需要结合临床数据和模型预测，以更全面地评估药物的相互作用潜力。同时，研究结果也为未来的药物开发和联合用药策略提供了科学支持，有助于提高治疗的安全性和有效性。

总之，这项研究为Fruquintinib与P-gp和BCRP底物药物的联合使用提供了坚实的科学依据。研究结果显示，Fruquintinib在实际应用中并未显著影响这些药物的药代动力学特性，因此在临床实践中，可以认为这些药物在与Fruquintinib联合使用时不需要进行剂量调整。这一结论不仅有助于优化患者的治疗方案，也为药物研发和临床用药提供了重要的参考价值。