综述：胃印戒细胞癌：肿瘤微环境的重塑及新的治疗靶点，重点关注GRIN2D

《Clinical and Translational Science》：Gastric Signet Ring Cell Carcinoma: Tumor Microenvironment Reprogramming and Novel Therapeutic Targets With Emphasis on GRIN2D

胃印戒细胞癌（GSRCC）是南亚及印度高发胃癌亚型，以黏液丰富的印戒细胞、免疫抑制微环境和治疗抵抗为特征。其独特TME包含活化CAFs、补体系统异常及免疫细胞功能障碍（如T细胞耗竭、Tregs扩增），驱动肿瘤侵袭和耐药。关键生物标志物如GRIN2D（影响血管生成）、CLDN18.2（靶向抗体Zolbetuximab）、MSMB和AGR2（调控代谢和免疫逃逸）为精准治疗提供依据。联合靶向CAFs、补体调控及免疫疗法（如FLOT化疗+CLDN18.2抗体）可改善预后，需结合分子分型（如CDH1突变）和动态生物标志物监测优化个体化方案。

　　胃癌是一种全球范围内高发的恶性肿瘤，其对人类健康的威胁不容忽视。其中，胃黏液癌（Gastric Signet Ring Cell Carcinoma, GSRCC）作为胃癌的一个特殊亚型，近年来引起了医学界的广泛关注。特别是在南亚地区，尤其是印度，GSRCC的发病率持续上升，成为研究的重点对象。该类型的胃癌具有独特的组织学特征，其癌细胞富含黏液，导致细胞核被推向细胞边缘，形成典型的“戒指状”细胞形态。这种结构不仅影响了疾病的诊断，还与较差的预后密切相关。GSRCC的临床表现往往更为侵袭性，且对传统治疗方法如化疗和免疫检查点抑制剂的反应有限，这使得其治疗成为一大挑战。

GSRCC的高发率与年轻患者的发病趋势，以及其在晚期阶段的明显表现，提示了该疾病在生物学特性上的复杂性。与其他类型的胃癌相比，GSRCC在病理学和临床表现上展现出独特的特征，这不仅增加了疾病的诊断难度，也影响了治疗方案的选择。在印度，这种癌症对男性的影响尤为显著，且平均诊断年龄较早，这进一步凸显了其对公共健康的严重威胁。尽管全球范围内胃癌的发病率呈下降趋势，但在某些高风险地区，如印度东北部和一些城市区域，GSRCC的发病率却在上升，这表明地区性的环境和生活方式因素可能在其中发挥了重要作用。

在GSRCC的病程中，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）扮演了至关重要的角色。TME不仅是肿瘤细胞的物理支持系统，也是其生存和扩散的关键因素。研究发现，GSRCC的微环境具有高度的免疫抑制特性，这与肿瘤细胞的侵袭性和治疗抵抗密切相关。例如，肿瘤细胞会通过激活癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）和改变细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）结构来构建一个有利于自身发展的微环境。这些变化不仅促进了肿瘤细胞的迁移和侵袭，还削弱了免疫系统的识别和攻击能力，导致免疫逃逸的发生。

肿瘤相关成纤维细胞的激活与TGF-?信号通路密切相关。TGF-?1的高表达不仅驱动了正常胃成纤维细胞向癌症相关成纤维细胞的转化，还促进了细胞外基质的重塑，为肿瘤细胞的侵袭和转移提供了物理和生化上的支持。此外，TGF-?信号通路还参与了上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）过程，使肿瘤细胞更具侵袭性和转移能力。EMT的诱导与肿瘤细胞的耐药性之间存在紧密联系，因此，抑制TGF-?信号通路可能成为逆转EMT、恢复化疗敏感性的潜在策略。

细胞外基质的动态重塑在GSRCC的发展过程中同样不可忽视。基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）在这一过程中起到了关键作用，特别是MMP9和MMP2，它们能够降解基底膜中的Ⅳ型胶原蛋白，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。这种基质重塑不仅增加了肿瘤的侵袭性，还可能影响到肿瘤的分期和预后。临床观察表明，基质丰富的肿瘤往往具有更差的预后，因此，针对特定的MMP或其调控通路进行干预，可能有助于减少肿瘤的侵袭性和转移潜能，但同时也需谨慎避免对正常生理功能的干扰。

除了细胞外基质的改变，CXCL12/CXCR4信号轴也在GSRCC的微环境重塑中发挥了重要作用。CXCL12主要由成纤维细胞分泌，它通过与CXCR4受体结合，形成一种化学梯度，引导肿瘤细胞的迁移和侵袭。同时，这种信号轴还促进了免疫抑制性髓系来源抑制细胞（Myeloid Derived Suppressor Cells, MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（Tumor Associated Macrophages, TAMs）的招募，进一步强化了免疫抑制环境。此外，CXCL12/CXCR4轴还与E-cadherin的表达变化有关，E-cadherin的丢失可能增强了肿瘤细胞的迁移能力，从而促进肿瘤的进展。

在免疫方面，GSRCC的微环境表现出显著的免疫功能障碍。研究发现，肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrated Lymphocytes, TILs）的数量明显减少，尤其是具有杀伤能力的CD4+和CD8+ T细胞。这种免疫细胞的减少不仅影响了免疫系统的防御能力，还导致了T细胞的耗竭状态，使得这些细胞难以有效识别和攻击肿瘤细胞。同时，调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）的增加进一步加剧了免疫抑制，从而限制了免疫检查点抑制剂的疗效。此外，B细胞的功能障碍也影响了抗肿瘤免疫的产生，使得患者对免疫治疗的反应不佳。

为了克服这些免疫逃逸机制，研究人员正在探索多种创新的治疗策略。这些策略包括结合免疫检查点抑制剂与其他免疫调节途径的干预，如靶向Tregs或抑制免疫抑制性细胞因子的表达。同时，针对特定的生物标志物，如MSMB、AGR2、CLDN18.2和GRIN2D，也成为了研究的热点。这些生物标志物不仅有助于疾病的早期诊断和分型，还可能成为新的治疗靶点。

MSMB（Microsemino Protein ?）在GSRCC中的表达显著增加，这使其成为一种潜在的免疫调节治疗靶点。通过单细胞RNA测序技术，研究人员发现MSMB在区分不同分化状态的肿瘤细胞中具有重要作用，这为GSRCC的分子分型提供了新的思路。AGR2（Anterior Gradient 2）则通过其在内质网中的作用，参与了肿瘤细胞的迁移和侵袭过程。它不仅在肿瘤细胞中高表达，还能够被分泌并作用于成纤维细胞，激活这些细胞并促进肿瘤的发展。CLDN18.2（Claudin 18.2）作为紧密连接蛋白，其异常表达在GSRCC中尤为显著，尤其是在年轻患者中。这种蛋白的高表达与肿瘤细胞和成纤维细胞之间的相互作用密切相关，进一步促进了肿瘤的转移和免疫逃逸。GRIN2D（Glutamate Ionotropic Receptor NMDA Type Subunit 2D）则与肿瘤的血管生成和免疫逃逸机制有关。它在GSRCC中的高表达不仅影响了肿瘤细胞的代谢重编程，还可能通过调控免疫检查点基因的表达，影响免疫治疗的效果。

随着对GSRCC分子机制的深入研究，针对这些生物标志物的靶向治疗策略正在逐步发展。例如，针对CLDN18.2的单克隆抗体Zolbetuximab已被批准用于治疗CLDN18.2阳性的晚期胃癌，显示出显著的临床益处。此外，针对GRIN2D的干预措施也在临床试验中展现出潜力，可能通过阻断其对肿瘤细胞代谢和血管生成的影响，提高治疗效果。这些新兴的治疗策略不仅为GSRCC患者提供了新的希望，也为胃癌的个体化治疗奠定了基础。

在临床实践中，GSRCC的治疗仍面临诸多挑战。早期病变可以通过内镜下切除进行治疗，但对于已经发生淋巴结转移或局部晚期的病例，手术仍然是主要的治疗手段。然而，尽管手术能够去除可见的肿瘤组织，术后化疗和免疫治疗的效果仍然有限。目前，FLOT（Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, Docetaxel）方案在晚期GSRCC患者中显示出一定的疗效，但其整体化疗敏感性仍不理想。因此，探索新的治疗方案，特别是结合多种靶向策略的综合治疗，成为当前研究的重点。

在这一背景下，精准医学的概念逐渐被引入到GSRCC的治疗中。通过分子分型和单细胞分析，研究人员能够更准确地识别肿瘤的异质性，并为每位患者量身定制治疗方案。例如，基于CDH1突变状态的患者可能更适合使用PARP或Wee1抑制剂，而那些具有特定免疫细胞组成或补体激活模式的患者，可能需要不同的治疗策略。此外，通过实时监测血清中的生物标志物，医生可以更早地发现治疗抵抗的迹象，并及时调整治疗方案，以提高治疗效果。

GSRCC的高发病率和较差的预后，提示了该疾病在分子机制和免疫逃逸方面的复杂性。然而，随着对肿瘤微环境、免疫逃逸机制和生物标志物的深入研究，新的治疗策略正在不断涌现。这些策略不仅包括针对特定生物标志物的靶向治疗，还涉及对免疫微环境的重塑和对补体系统的调控。未来，通过整合这些多维度的治疗手段，有望实现对GSRCC的个体化治疗，从而显著改善患者的生存率和生活质量。此外，早期筛查和诊断技术的进步，也将为GSRCC的预防和干预提供新的可能。