利用体外和计算机模拟方法探索2-硫-4-喹唑啉酮骨架的降糖潜力

《Chemistry & Biodiversity》：An Exploration of the Antidiabetic Potential of 2-Thio-4-quinazolinone Scaffolds Using In Vitro and In Silico Approaches

糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，影响葡萄糖代谢并导致多器官功能障碍。本研究通过合成2-硫-4-喹啉酮类化合物（5a-j），并评估其α-和β-葡萄糖苷酶抑制活性，发现化合物5a和5h分别具有1.89和0.95 μM的IC50值，显著优于阿卡波糖，结合分子对接和DFT计算验证其作用机制及药代可行性，为糖尿病治疗提供新候选药物。

　　

摘要

糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，会扰乱葡萄糖的调节，并影响多个器官，常常导致诸如神经病变和心血管疾病等问题。迫切需要开发出有效的抗糖尿病药物，这些药物能够在不损害重要生理功能的情况下管理葡萄糖代谢。本研究重点介绍了2-硫代-4-喹唑啉酮类化合物（5a–j）的合成方法、相应的2-氟苯甲酰-3-芳基硫脲类化合物（4a–j）在碱催化下的分子内环化反应，以及这些化合物对α-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖苷酶的抑制作用。所有合成的化合物均表现出较强的α-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖苷酶抑制活性，其中含有氯基和硝基取代基的化合物5a的α-葡萄糖苷酶抑制活性最强，其IC₅₀值为1.89 ± 0.19 μM，明显优于参考药物阿卡波糖（IC₅₀：9.80 ± 0.20 μM）。同时，含有氟基和氯基取代基的化合物5h也表现出显著的β-葡萄糖苷酶抑制活性，其IC₅₀值为0.95 ± 0.32 μM。分子对接实验验证了化合物5a和5h与α-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖苷酶之间的强结合亲和力，结合能分别为?37.00 kJ/mol和?40.00 kJ/mol；密度泛函理论（DFT）计算进一步阐明了它们的作用机制、电子性质和稳定性。此外，通过SwissADME进行的药物相似性分析也证实了这些化合物的药理可行性。这些结果凸显了2-硫代-4-喹唑啉酮类化合物作为治疗糖尿病候选药物的巨大潜力。

图形摘要

利益冲突

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