马匹使用二甲双胍：基于蒙特卡洛模拟的药代动力学及检测时间研究

《Drug Testing and Analysis》：Metformin in the Horse: Pharmacokinetics and Detection Times Using Monte Carlo Simulations

赛马行业对违禁物质检测严格，二甲双胍作为糖尿病药物被禁用。研究显示，赛马经口服或静脉注射后，二甲双胍血清浓度峰值达941 ng/mL，半衰期约85.8小时，尿液中浓度波动大且与血液浓度不一致。蒙特卡洛模拟显示，以HISA建议的0.5 ng/mL为限，99%赛马需禁药期约20天。研究表明血液检测更可靠，需延长禁药期防止误判。

　　本研究探讨了在赛马中使用二甲双胍（Metformin）的药代动力学特征以及其在血清和尿液中的检测时间。二甲双胍是一种常用于治疗2型糖尿病的药物，虽然在人类中广泛使用且效果良好，但在赛马中的应用却较为有限。近年来，随着二甲双胍在赛马血液和尿液样本中的检测频率上升，引起了监管机构的重视。研究团队为了进一步了解该药物在赛马体内的行为，对12匹健康赛马进行了口服和静脉注射两种途径的实验，并采用高灵敏度的分析方法进行检测。研究发现，药物在血清和尿液中的检测时间较长，表明赛马在接触该药物后需要更长的禁赛期以避免因药物残留而出现阳性结果。

实验中使用的12匹赛马均来自大学，年龄在2至7岁之间，体重在471至660公斤之间。为了确保实验的准确性，所有赛马在实验前都接受了全面的体检、血液检测和血清生化分析。此外，实验前还确保赛马体内没有其他药物残留。研究采用了随机、平衡的双交叉设计，将赛马分为两组，一组接受口服剂量，另一组接受静脉注射剂量。在完成第一阶段的实验后，实验进入第二阶段，此时赛马体内二甲双胍的浓度已无法被检测到，以确保实验的连续性和可比性。

在药物给予后，赛马的血清和尿液样本被定期采集，并通过液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）进行分析。研究发现，药物在血清中的最大浓度（C_max）平均为941.0±467.8 ng/mL，而血清中的终末半衰期（t_1/2）平均为85.8±15.1小时。这意味着药物在赛马体内具有较长的停留时间，即使在给予后数周，仍可能被检测到。通过蒙特卡洛模拟，研究团队预测在1000匹赛马的模拟人群中，血清中二甲双胍浓度降至0.5 ng/mL（HISA的最低报告水平）所需的时间约为475小时，即大约20天。这表明，赛马在接触二甲双胍后，至少需要20天的禁赛期以避免因药物残留而受到处罚。

尿液中的二甲双胍浓度波动较大，且不同个体之间的差异显著。这种不一致使得尿液作为检测介质的可靠性受到质疑。相比之下，血清中的浓度变化较为稳定，因此被建议作为监管分析的首选样本。研究还发现，某些赛马在给药后的较晚时间点尿液中出现浓度的突然升高，这种现象可能与药物在组织或细胞中的滞留有关，随后缓慢释放到尿液中。这一现象进一步说明了尿液检测的复杂性，同时也强调了血清检测在确保准确性方面的优势。

实验中采用了非房室分析（NCA）和群体药代动力学模型（Pop PK）对药物的药代动力学参数进行分析。结果显示，口服给药的生物利用度仅为7.86%±1.65%，而静脉注射的生物利用度则为11.6%。这些数值与之前的研究一致，表明赛马对二甲双胍的吸收效率较低。此外，研究还发现，药物在体内的终末半衰期显著长于之前报道的数值，这可能是由于实验中延长了采样时间，并采用了更为敏感的检测方法。

通过蒙特卡洛模拟，研究团队进一步预测了在不同筛查浓度下二甲双胍的检测时间。结果显示，对于0.5 ng/mL的最低报告水平，99%的赛马需要约20天的时间才能使药物浓度降至可接受范围。而对于更高的筛查浓度，如1 ng/mL、2 ng/mL和4 ng/mL，所需的时间则分别为约13天、7天和5天。这些结果对赛马的管理具有重要意义，特别是在制定合理的药物使用和禁赛时间方面。

值得注意的是，二甲双胍在人类中广泛使用，其在环境中的存在可能成为赛马无意中接触该药物的途径。因此，研究团队认为，尽管二甲双胍在赛马中的疗效尚不明确，但其在血清中的长期检测时间和尿液中的不稳定性，使得监管机构需要重新评估该药物的管理策略。研究还建议，对二甲双胍在赛马体内的行为进行进一步的研究，以更好地理解其药代动力学特征，并为制定更合理的检测标准提供科学依据。

此外，研究还讨论了药物在不同样本中的检测行为对监管的影响。由于尿液中的浓度波动较大，且无法预测，因此在实际检测中可能产生误判，从而影响赛马的公平性。相比之下，血清中的浓度变化较为一致，能够更准确地反映药物的存在情况。因此，研究团队建议在赛马的药物检测中优先使用血清样本，以确保检测结果的可靠性和一致性。

总体而言，本研究为赛马中二甲双胍的药代动力学特征提供了重要的数据支持，并揭示了该药物在血清和尿液中的不同行为。研究结果不仅有助于理解二甲双胍在赛马体内的代谢和消除过程，也为赛马监管机构提供了科学依据，以制定更合理的检测和禁赛时间。这些发现对赛马行业的药物管理、检测方法的选择以及防止误检具有重要的指导意义。