急性脑内出血早期脑电图模式与癫痫发作之间的动态关系：一项前瞻性对照研究

《Epilepsia》：Dynamics of early electroencephalographic patterns and epileptic seizures in acute intracerebral hemorrhage: A prospective controlled study

急性脑出血（ICH）患者早期连续脑电图（cEEG）发现的节律性及周期性模式（RPPs）与急性症状性癫痫（ASyS）风险的关系。结果显示，RPPs在ASyS患者中高度特异，且早于癫痫发作超过90%的病例，提示RPPs可作为早期干预的生物标志物，支持个性化抗癫痫药物预防策略。

　　在急性自发性脑内出血（ICH）患者中，癫痫发作是常见现象，可能显著影响患者的预后。研究发现，使用连续脑电图（cEEG）监测时，大约有30%的患者会发生急性症状性癫痫发作（ASyS），这表明在临床管理中对癫痫风险的识别尤为重要。随着对ICH患者癫痫发作机制的深入了解，研究者开始探索早期脑电图（EEG）生物标志物的使用，以指导个性化的抗癫痫药物（ASM）预防方案。本文旨在系统分析ICH患者的早期EEG模式，探讨这些模式与癫痫风险之间的关系，并评估ASM（如左乙拉西坦）对癫痫预防的效果。

研究团队利用PEACH III期试验的数据，该试验招募了42名在急性ICH阶段接受随机分配的患者，分为左乙拉西坦治疗组和安慰剂组。所有患者在症状出现后48小时内接受了系统性48小时的cEEG监测。通过分析这些数据，研究者发现EEG异常在ICH患者中非常普遍，且不受ASM的影响。例如，背景不对称（73%）、偶发癫痫样放电（62%）以及节奏性与周期性模式（RPPs，52%）均在患者中被观察到。RPPs与ICH体积和皮质受累有关，但不与ASM的使用相关。在患有RPPs的患者中，有50%的人发生了ASyS，其中未接受ASM治疗的患者ASyS发生率高达75%，而接受ASM治疗的患者仅为20%。此外，大多数（>90%）发生ASyS的患者在癫痫发作前有RPPs的存在，且这些模式通常在癫痫发作前12小时左右出现。研究还发现，将RPPs纳入CAV评分模型可以略微提高对ASyS的预测能力，但这种提高并未达到统计学意义上的显著性。

### 研究背景与意义

ICH是脑卒中的重要类型，占所有脑卒中的10%–15%。尽管其发生频率低于缺血性脑卒中，但ICH的预后较差，1个月的死亡率约为36%，且只有16.7%–24.6%的患者在1年后达到功能独立。目前，针对ICH的有效急性治疗仍较为有限，这使得新的干预策略，如预防早期癫痫发作，显得尤为重要。一些研究表明，早期癫痫发作可能与血肿或水肿的扩大有关，并可能导致较差的功能结局和更高的死亡率，尤其是在癫痫持续状态的情况下。

然而，大多数关于ICH患者癫痫的研究依赖于临床观察，这种方法往往无法检测到许多癫痫发作，特别是那些在严重神经功能障碍或意识受损的患者中没有临床表现的亚临床癫痫。相比之下，cEEG监测能够显著提高癫痫的检测率，可达30%。因此，早期识别EEG生物标志物，特别是RPPs，对于风险分层和个性化治疗具有重要意义。

### 研究方法与设计

PEACH试验是一项平行组、双盲、随机、安慰剂对照的III期研究，旨在评估左乙拉西坦对预防ICH早期癫痫的有效性。研究对象是符合纳入标准的成人ICH患者，包括年龄≥18岁、自发性大脑半球ICH、以及在症状出现后24小时内入院的患者。排除标准包括NIHSS评分>25、创伤性ICH、血管畸形引起的ICH、缺血性脑卒中后出血性转化或肿瘤引起的ICH，以及正在使用ASM或有癫痫病史的患者。

研究采用标准化的临床和影像学评估方法，包括EEG记录、影像学分析和统计学处理。EEG记录使用11个电极，按照国际10–20系统进行定位，并通过Holter设备进行，以确保数据的盲法评估。研究者通过ACNS标准术语对EEG模式进行分类，包括背景节律、偶发癫痫样放电、RPPs（包括周期性放电和节奏性δ活动）以及癫痫发作。影像学数据由放射科医生进行盲法评估，包括ICH体积、定位、皮质受累、出血侧、脑干受累、脑室出血、蛛网膜下腔出血或脑积水的存在以及中线移位的初始和72小时变化。

### 研究结果

在研究的42名患者中，13人发生了ASyS，其中3人在左乙拉西坦治疗组，10人在安慰剂组。所有癫痫发作均为电图性癫痫发作，且在某些患者中，癫痫发作发生在随机化后的12天。RPPs在22名患者中被观察到（52%），其中大多数与血肿同侧（81.8%）并具有侧向分布（90.9%）。RPPs主要表现为颞叶定位（72.7%），且多为偶发或偶尔出现（68.2%），持续时间较短（59.4%）。此外，RPPs通常伴随“plus特征”（如伴随快速活动或尖波、尖峰等），且具有动态演变（45.5%）。在发生癫痫的患者中，RPPs的出现频率更高（63.7%），且其发生时间早于癫痫发作（中位延迟为12小时）。相比之下，未发生癫痫的患者中RPPs的出现频率为27.3%。

研究进一步探讨了影像学特征与RPPs和癫痫之间的关系。结果表明，RPPs与ICH体积（p?=?.039）和皮质受累（p?=?.003）显著相关。然而，年龄、脑室出血、中线移位的变化或偶发癫痫样放电并未显著影响RPPs的发生。在发生RPPs的患者中，接受ASM治疗的个体发生ASyS的概率较低（20% vs. 75%），这提示ASM可能通过抑制癫痫样放电的同步和传播来降低癫痫风险，而不是直接减少RPPs的发生。

此外，研究者探索了CAV评分模型在预测ASyS中的应用。该模型包括皮质受累、年龄<65岁、ICH体积>10?mL以及ASM使用。研究发现，当将RPPs纳入模型后，其预测能力略有提高（AUC?=?.949 vs. .918），但这种改善在统计学上并不显著（p?=?.53）。这一结果表明，尽管RPPs在预测ASyS中具有潜在价值，但目前尚不能明确其对模型预测性能的实质性提升。

### 讨论与意义

研究发现，RPPs是ICH患者早期癫痫发生的重要预测标志物，其出现往往早于癫痫发作，并可能提供一个关键的治疗窗口。这些发现支持在ICH早期使用系统性cEEG进行风险评估，并指导ASM的个体化使用。此外，RPPs的存在可能独立于临床癫痫发作，提示其可能与脑损伤的发生机制有关，因此在某些情况下，即使没有临床表现，也应考虑进行预防性治疗。

然而，研究也存在一定的局限性。首先，样本量较小，这可能限制了研究对早期癫痫相关因素的识别能力，并影响了结果的稳健性。其次，cEEG监测的开始时间在症状出现后中位26小时，且持续48小时，这可能导致某些早期或晚期的EEG模式未被检测到。例如，在唯一一位没有RPPs但发生癫痫的患者中，EEG记录开始于症状出现后的50小时30分钟，而首次癫痫发作发生在50小时41分钟，这表明更早的EEG监测可能有助于识别RPPs。此外，研究未进行系统性的门诊EEG随访，这使得无法评估EEG模式的长期动态变化，特别是癫痫样异常的持续时间。

从机制上来看，癫痫发作可能通过多种途径影响ICH患者的预后。例如，癫痫发作可能增加颅内压，导致更严重的中线移位，而这种移位已被证实与较差的功能结局相关。此外，癫痫可能加重脑血流灌注的损害，导致代谢需求的增加，进而加重脑组织损伤。因此，癫痫的早期识别和干预对于改善ICH患者的预后至关重要。

### 结论

本研究强调了RPPs在预测ICH患者早期癫痫中的重要性。由于RPPs在>90%的癫痫发作前出现，因此可以作为早期癫痫发生的生物标志物，并为个性化ASM的使用提供重要的治疗窗口。这些发现支持在ICH早期使用系统性cEEG监测，以更好地识别高风险患者，并实施预防性治疗。然而，由于样本量较小和监测时间的限制，未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索更全面的多维度风险评估模型。

### 作者贡献

研究的主要贡献者包括协调研究的Laure Peter-Derex和Laurent Derex，以及参与研究设计和数据解读的其他研究人员。所有作者均参与了研究的实施、数据分析、论文撰写及最终审阅和批准。研究的成果得益于团队的共同努力，并得到了相关领域专家的支持与指导。

### 致谢

研究团队感谢Matthieu Derex在图示准备方面的宝贵帮助，使得研究结果能够以更直观的方式呈现。

### 资金支持

本研究得到了法国卫生部（PHRC-I grant, 2013）的资助，这为研究的顺利进行提供了必要的资源支持。

### 冲突利益声明

部分作者报告了来自制药公司的演讲报酬和旅行费用，但这些利益并未影响研究的独立性和结果的客观性。所有作者均确认他们已经阅读了期刊关于伦理出版的政策，并确认该报告符合相关指南。

综上所述，本研究为ICH患者的早期癫痫识别提供了新的视角，并为个性化ASM的使用提供了科学依据。未来的研究应进一步探索EEG模式与癫痫风险之间的关系，并评估系统性cEEG监测在临床实践中的可行性和有效性。