成人癫痫患者开始使用GLP-1受体激动剂后癫痫发作复发

《Epilepsia》：Seizure recurrence after GLP-1 receptor agonist initiation in adults with epilepsy

癫痫合并2型糖尿病患者的GLP-1受体激动剂治疗与癫痫复发、住院及死亡率的关系：一项基于 TriNetX 数据的真实世界回顾性队列研究显示，GLP-1 RA初治患者癫痫复发率（HR 0.82）、住院率（HR 0.35）和死亡率（HR 0.40）均显著低于其他降糖药组，提示潜在神经保护作用。

　　本研究探讨了在患有癫痫和2型糖尿病的成年人中，使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是否与癫痫发作复发以及相关临床结果有关。研究基于TriNetX研究网络提供的去标识化电子健康记录（EHR），覆盖了全球多个地区的220多家医疗机构，数据时间跨度从2003年1月到2025年8月。研究纳入了至少有三个癫痫或反复发作诊断的成年人，比较了那些首次使用GLP-1 RAs的患者与使用其他降糖药物（如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂、磺脲类药物或胰岛素）的患者之间的临床结果差异。通过使用82个协变量进行倾向评分匹配（1:1），研究最终获得了8688对匹配样本，并采用Cox比例风险模型评估了结局。

研究的主要发现是，使用GLP-1 RAs的患者与使用其他降糖药物的患者相比，癫痫复发风险显著降低，其风险比（HR）为0.82，95%置信区间（CI）为0.78至0.86，绝对风险差异（RD）为-2.1%。此外，住院率和全因死亡率也分别降低了35%和40%。对于癫痫持续状态（status epilepticus）和重症监护病房（ICU）入住率，虽然存在一定的降低趋势，但其统计学意义较弱，特别是ICU入住率的差异未达到显著水平。这些结果表明，GLP-1 RAs可能对癫痫患者的临床结局产生积极影响，但还需要进一步的前瞻性研究来验证这些发现。

### 研究背景

癫痫是一种影响全球约5千万人的神经系统疾病，其特征是反复的、非诱发性的癫痫发作。尽管在药物治疗方面取得了进展，仍有三分之一的患者无法有效控制癫痫发作，这不仅影响了他们的生活质量，还增加了并发症的风险。近年来，越来越多的研究表明，代谢途径可能影响癫痫的发作频率。2型糖尿病和癫痫都与胰岛素抵抗、氧化应激和炎症反应有关。这些机制可能为探索新的治疗策略提供了思路。

在动物实验中，GLP-1受体（GLP-1R）的信号传导显示出神经保护和神经营养的作用。例如，GLP-1受体基因敲除的小鼠模型显示出更严重的癫痫发作和更短的发作潜伏期，而药理学激活则能减少神经元损伤。此外，一项关于降糖药物的随机对照试验荟萃分析发现，与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂可能降低晚发性癫痫和癫痫发作的风险，提示其具有潜在的抗癫痫作用。然而，这些证据主要来自实验室研究和小规模临床试验，缺乏真实世界数据的支持。

### 研究方法

本研究采用回顾性队列研究设计，利用TriNetX研究网络的去标识化EHR数据。该平台汇集了来自全球多个地区的医疗数据，为大规模的比较效果研究提供了可能。研究纳入了年龄≥18岁的成年人，这些患者至少有三个癫痫或反复发作的诊断记录。纳入标准包括：首次使用降糖药物至少在癫痫诊断后30天，并且在后续的医疗记录中能够确定结局。研究还要求至少有三个癫痫/发作诊断，以提高对已确诊癫痫的特异性，尽管这种方法可能排除了一些长期癫痫但记录较少的患者。

研究中，暴露组包括首次使用GLP-1 RAs（如艾塞那肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽、利西那肽、司美格鲁肽或替尔泊肽）且未使用过其他降糖药物的患者。对照组则包括首次使用其他降糖药物（如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂、磺脲类药物或胰岛素）且未使用过GLP-1 RAs的患者。在TriNetX平台中，药物处方的适应症并未直接编码，但大多数纳入的患者都患有2型糖尿病，表明他们的降糖治疗主要是为了控制糖尿病，而非用于体重管理或心血管预防。

研究将首次处方日期定义为索引日期，随访从索引日期后14天开始，持续到结局发生、EHR随访结束或2025年8月17日。主要结局是癫痫复发，通过ICD-10代码R56、R56.9和G40.89进行识别。由于R56代码可能包括非特异性的癫痫相关事件，如晕厥或低血糖，研究还进行了敏感性分析，仅使用G40代码，结果保持一致。次要结局包括住院、全因死亡、癫痫持续状态和ICU入住。对于癫痫持续状态和ICU入住，研究排除了有既往病史的患者。

### 基线特征

在匹配后，两组患者的基线特征非常相似。平均年龄为52.6岁，女性占比分别为67.6%和68.7%。种族和民族分布也相近，包括白人（68.9% vs 69.5%）、黑人或非裔美国人（17.0% vs 16.8%）等。癫痫类型方面，两组患者在各种亚型中的分布差异较小，如全身性特发性癫痫（14.2% vs 14.3%）、局灶性症状性癫痫（18.7% vs 19.1%）等。其他共病，如脑梗死、慢性肾病、抑郁症和高脂血症，两组之间的差异也较小。抗癫痫药物的使用情况在两组中也相似，包括左乙拉西坦、布瓦瑞坦、拉莫三嗪等。

### 结果分析

研究结果显示，使用GLP-1 RAs的患者与使用其他降糖药物的患者相比，癫痫复发的风险显著降低。具体而言，34.2%的GLP-1 RA使用者出现了癫痫复发，而对照组为36.2%，绝对风险差异为-2.1%（95% CI -3.5%至-.7%），风险比为0.82（95% CI 0.78–0.86）。此外，住院率和全因死亡率也显著降低，分别减少了2.6%和4.8%。对于癫痫持续状态和ICU入住，虽然有一定程度的降低，但统计学意义较弱，特别是ICU入住的差异未达到显著水平。

这些结果表明，GLP-1 RAs可能在降低癫痫复发、住院和死亡风险方面具有积极作用。然而，由于研究是回顾性的，无法确定因果关系，因此需要进一步的前瞻性研究来验证这些发现。此外，研究中还存在一些局限性，如对癫痫严重程度、药物依从性以及社会经济和生活方式因素的缺失，可能影响结论的可靠性。同时，依赖于诊断代码可能存在分类错误的风险，尽管研究通过敏感性分析进行了部分调整。

### 讨论

研究结果与现有的文献和实验数据相符。GLP-1受体在中枢神经系统中的表达，特别是海马和大脑皮层，可能与其神经保护和神经调节作用有关。在动物模型中，GLP-1受体激活可以减少兴奋性活动、氧化应激和炎症，同时增强神经营养通路，如cAMP信号和脑源性神经营养因子。这些机制可能解释了研究中观察到的GLP-1 RA使用与癫痫复发减少之间的关联。此外，GLP-1 RAs可能通过系统性的代谢益处减少癫痫发作，如降低血糖、促进体重减轻和改善心血管风险。这些因素可能间接影响癫痫的严重程度。

研究还发现，GLP-1 RA使用者的住院率和全因死亡率显著低于对照组。这些差异可能反映了药物本身的治疗效果，也可能受到更广泛的健康因素的影响。例如，GLP-1 RAs在2型糖尿病中显示出心血管和肾脏保护作用，这可能降低了致命性并发症的风险。同时，癫痫负担的减少也可能降低了住院的可能性。然而，对于癫痫持续状态和ICU入住的减少，其效果较小且统计学意义较弱，这提示需要更多的研究来确认这些发现。

研究的局限性主要在于其观察性设计，无法建立因果关系。此外，数据中缺乏关于癫痫严重程度、药物依从性以及社会经济和生活方式因素的详细信息，这可能影响结果的解释。同时，诊断代码可能存在分类错误，尽管研究通过敏感性分析进行了调整。由于随访时间较短（平均约1–2年），研究可能无法充分评估长期的癫痫控制和死亡率。此外，GLP-1 RAs的处方可能受到患者依从性、医疗资源获取情况和代谢状况的影响，这可能导致选择偏差。最后，TriNetX平台中可能存在不同机构之间的编码差异，以及部分数据的缺失，这可能引入额外的变异。

### 结论

综上所述，本研究发现，在患有癫痫和2型糖尿病的成年人中，使用GLP-1 RAs与癫痫复发、住院和死亡率的降低有关。尽管这些结果在生物学上是合理的，但由于研究的观察性质，无法确定因果关系。因此，这些发现应被视为假设生成性的，需要进一步的前瞻性研究和随机对照试验来验证其在癫痫管理中的真实效果。在这些证据尚未明确之前，临床医生应继续遵循现有的治疗指南。然而，研究结果提示GLP-1 RAs可能不仅在代谢和心血管方面有益，还可能对神经系统有额外的保护作用，这一领域值得进一步深入研究。