肝细胞中代谢当量（MET）的适度增加可通过促进有效的抗氧化反应来预防胆汁淤积性肝损伤

《The FEBS Journal》：Moderate increase of MET in hepatocytes protects against cholestatic liver injury by promoting an effective antioxidant response

肝细胞中适度增强的HGF/MET信号通过抑制TGF-β信号并激活NRF2依赖的抗氧化通路，有效减轻胆汁淤积性肝损伤，促进肝再生。

　　这项研究围绕着HGF/MET信号通路在肝损伤中的作用展开，特别是在胆汁淤积性肝病中。HGF（肝细胞生长因子）与MET（MET受体）之间的相互作用在肝脏再生和修复过程中发挥着关键作用。当肝脏受到急性或慢性损伤时，这种信号通路能够显著影响肝脏的自我修复能力。然而，目前对于HGF/MET在胆汁淤积性损伤中的具体分子机制仍然不够清晰。本文通过构建一个携带野生型MET转基因的肝细胞特异性表达模型——Alb-R26^MET小鼠，并在这些小鼠中引入模拟人类原发性硬化性胆管炎（PSC）的胆汁淤积性损伤模型，以探索HGF/MET信号通路对肝脏修复过程的促进作用。

实验结果显示，增强MET的表达可以显著减少由DDC（3,5-二乙氧基碳二酰胺）诱导的胆汁淤积性肝损伤。具体而言，实验中发现Alb-R26^MET小鼠的血清胆红素和碱性磷酸酶水平明显低于对照组，这表明肝损伤程度较低。同时，细胞凋亡水平也有所下降。这些数据表明，MET的适度上调有助于肝脏抵抗慢性胆汁淤积性损伤。此外，研究还发现，虽然胆汁淤积性损伤通常会导致胆管反应的扩张，但Alb-R26^MET小鼠的胆管反应区域显著缩小，这可能与肝细胞的自我修复能力增强有关。肝细胞在该模型中表现出更强的增殖能力，这表明肝细胞在修复过程中起到了主导作用。

在细胞水平上，研究进一步验证了增强MET表达对胆汁淤积性损伤的保护作用。使用体外实验，将来自Alb-R26^MET和对照小鼠的肝细胞在模拟胆汁淤积的条件下进行培养，发现Alb-R26^MET肝细胞能够更有效地抵抗由TGF-β（转化生长因子β）诱导的氧化应激和细胞凋亡。这提示我们，MET信号通路可能通过调控细胞内的抗氧化系统，如NRF2（核因子E2相关因子2）和谷胱甘肽合成相关酶的表达，来增强肝脏的抗损伤能力。

研究还发现，NRF2是一种重要的转录因子，它在细胞应对氧化应激时起到关键作用。在Alb-R26^MET肝细胞中，NRF2的表达水平显著升高，伴随着谷胱甘肽合成相关酶的上调，以及谷胱甘肽含量的增加。这种抗氧化应答的增强有效减少了细胞内的活性氧（ROS）水平，从而减轻了由TGF-β引起的氧化损伤。此外，NRF2的激活还影响了下游的信号通路，如ERK/MAPK和AKT通路，这些通路在细胞增殖和存活过程中起着重要作用。这些结果表明，MET信号通路能够通过调控NRF2/谷胱甘肽系统，促进肝脏的抗氧化应答，从而有效缓解慢性胆汁淤积带来的损害。

进一步的分析显示，TGF-β信号通路在胆汁淤积性肝损伤中扮演着负面角色。在Alb-R26^MET小鼠的肝脏中，TGF-β的激活水平明显低于对照组。这表明，增强MET表达可能通过抑制TGF-β信号的传导，从而减轻肝纤维化和组织损伤。研究还发现，TGF-β信号通路的抑制与肝脏的再生能力增强之间存在紧密联系。在胆汁淤积性损伤的背景下，Alb-R26^MET小鼠的肝脏表现出更少的纤维化进程和更高的再生能力，这与MET的上调有关。

除了在体外模型中的发现，研究还在体内实验中验证了这些结果。在DDC喂养的Alb-R26^MET小鼠中，发现肝脏的抗氧化能力显著增强，这表现为谷胱甘肽含量增加，而ROS水平下降。此外，肝细胞的凋亡率降低，肝细胞增殖能力提高，这些结果进一步支持了MET信号通路在肝脏修复中的积极作用。

在细胞相互作用方面，研究发现，增强MET表达不仅影响肝细胞自身，还可能通过改变肝细胞的分泌物，影响其他肝细胞类型，如肝星状细胞（HSC）和胆管上皮细胞（cholangiocytes）的行为。这种改变可能有助于减轻胆汁淤积性损伤带来的炎症反应和纤维化进程。

总体来看，这项研究揭示了HGF/MET信号通路在胆汁淤积性肝病中的重要作用。通过适度增强MET的表达，可以有效促进肝脏的抗氧化应答，减轻胆汁淤积性损伤，提高肝脏的再生能力。这些发现不仅加深了我们对HGF/MET在肝脏修复机制中的理解，还为开发新的治疗策略提供了理论依据。研究强调了在胆汁淤积性肝病治疗中，通过调控HGF/MET信号通路可能是一个有前景的方向。