深入评估Pluronic F127定制的复合胶束系统与依托度酸联合使用在治疗葡萄膜炎方面的潜力：一项全面的临床前研究

《International Journal of Pharmaceutics》：Evaluating in-depth potential of Pluronic F127-tailored complex micellar systems of etodolac for the therapeutic management of uveitis: A comprehensive preclinical study

本研究开发了依托度酸负载复合微囊系统，通过Pluronic F-127、磷脂和共溶剂协同作用改善药物递送。体外实验显示微囊显著提高角膜渗透率（66.74±3.10% vs 23.00±2.60%, p<0.001），体内模型验证其抗炎效果优于商用制剂1.40倍（p<0.01），且通过HCF细胞和HET-CAM试验证实生物相容性良好，为眼部炎症治疗提供新策略。

　　本文探讨了一种基于复合胶束系统的新型眼用制剂，用于治疗葡萄膜炎。葡萄膜炎是一种由多种病毒和非感染性因素引起的内眼炎症，传统上主要依赖糖皮质激素进行治疗，但由于其长期使用可能引发一系列不良反应，如眼压升高和青光眼，因此在实际应用中受到限制。近年来，非甾体抗炎药（NSAIDs）逐渐成为治疗葡萄膜炎的首选药物之一。其中，艾多罗酸（Etodolac）作为一种具有较强抗炎活性的NSAIDs，尚未被广泛应用于葡萄膜炎的治疗。因此，本研究旨在开发一种艾多罗酸负载的复合胶束系统，以提高其在眼内炎症治疗中的效果。

该复合胶束系统由Pluronic F-127、磷脂和助溶剂混合物组成，具有独特的物理化学特性。研究结果显示，该系统呈现出球形结构，粒径约为75.20 ± 8.60纳米，具有较低的多分散系数（PDI，0.263），较高的Zeta电位（–23.10 ± 6.12毫伏），以及适宜的渗透压（295 ± 10毫渗摩尔/升）和药物包封率（87.29 ± 7.41%）。这些特性表明，该系统在维持药物稳定性和促进其在眼组织中的释放方面具有显著优势。

为了评估该制剂在眼内炎症治疗中的应用潜力，研究团队进行了多项实验。首先，通过体外实验对新鲜摘除的山羊眼球进行透角膜渗透研究，结果显示复合胶束（CMs）的药物渗透率显著高于艾多罗酸悬浮液（66.74 ± 3.10% vs. 23.00 ± 2.60%，p < 0.001）。这表明，该系统能够有效提高药物在角膜中的扩散能力，从而增强其在眼内炎症部位的靶向作用。

此外，通过细胞因子检测，研究团队评估了该制剂的抗炎活性。实验结果显示，该制剂在抑制促炎因子TNF-α和IL-6的表达方面表现出显著优势，相较于药物溶液（p < 0.01）。这进一步证实了该系统在抗炎治疗中的有效性。

为了验证该制剂在体内的治疗效果，研究团队采用LPS诱导的兔眼葡萄膜炎模型进行评估。实验结果显示，该复合胶束系统在治疗效果上显著优于市售制剂，达到了1.40倍的效果（p < 0.01）。这一结果表明，该系统在实际应用中具有较高的治疗潜力。

在安全性方面，研究团队通过人角膜成纤维细胞（HCF）的体外细胞培养实验以及HET-CAM测试评估了该制剂的生物相容性。结果显示，该制剂在细胞水平上表现出良好的生物相容性，并且在HET-CAM测试中也显示出良好的眼内适应性。这表明，该系统不仅在疗效上表现出色，而且在安全性和稳定性方面也具有优势。

艾多罗酸作为一种弱酸性、BCS II类药物，具有较高的脂溶性（log P ≈ 2.8）和非常低的水溶性（在纯水中约为0.01 mg/mL，而在pH 1.2时约为0.04 mg/mL，pH 7.4时约为4.5 mg/mL）。尽管其在乙醇和其他有机溶剂中具有较好的溶解性，但其在水中的低溶解性使得传统制剂的制备面临挑战。因此，研究团队采用复合胶束系统来提高其在眼内环境中的溶解性和渗透性。

在材料选择方面，研究团队使用了Phospholipon 90G（一种磷脂）和艾多罗酸。这些材料由BDH Industries Ltd.和IPCA Laboratories Ltd.提供。其他实验材料则从各自的供应商处获取。实验过程中，所有玻璃器皿、仪器和容器均经过严格的无菌处理，以防止污染或微生物生长。实验溶液则通过0.22 μm膜过滤器进行无菌处理，确保其在应用时的安全性。

在方法验证方面，研究团队采用高效液相色谱法（HPLC）对艾多罗酸的含量进行测定。实验结果显示，艾多罗酸在0.1至40 μg/mL的浓度范围内表现出良好的线性关系，相关系数（r）为0.9998（p < 0.001），表明该方法具有高度的准确性和可重复性。相对标准偏差低于2%，进一步验证了该方法的稳定性。实验运行时间为10.0分钟，保留时间为5.5分钟，确保了实验的高效性和准确性。

在研究结论部分，研究团队认为，该复合胶束系统能够显著提高艾多罗酸在眼内炎症治疗中的效果和安全性。其独特的配方设计结合了磷脂的生物相容性、Pluronic F-127的温敏性和稳定性，以及助溶剂的增溶作用，从而形成了一种高效的药物递送系统。实验结果表明，该系统不仅能够有效提高药物在眼内组织中的渗透能力，还能延长药物在炎症部位的滞留时间，从而增强其在眼组织中的靶向作用。

在作者贡献方面，研究团队的每位成员都对该项目做出了重要贡献。Gajanand Sharma负责撰写原始草稿、可视化、验证、方法设计和数据整理。Akanksha Mahajan参与了验证、方法设计和实验调查。Pradip Nirbhavane负责方法设计和数据分析。Gurpal Singh提供了监督支持。Ravi Pratap Barnwal参与了验证和数据分析。Bhupinder Singh负责撰写和编辑、可视化、监督、项目管理、实验调查和概念设计。O.P. Katare负责可视化、监督、项目管理和支持。

在利益冲突声明中，研究团队明确表示，他们没有已知的与本研究相关的竞争性财务利益或个人关系，这些因素不会影响本研究的成果。

在致谢部分，研究团队感谢IPCA Laboratories Ltd.和BDH Industries Ltd.提供的药物和磷脂样品。同时，第一作者还感谢印度医学研究委员会（ICMR）提供的资金支持（ICMR ID: 3/1/2(5)CD/2021-NCD-II）。

总体而言，该研究为治疗眼内炎症提供了新的思路和方法。通过开发一种基于复合胶束系统的新型药物递送系统，研究团队成功克服了艾多罗酸在水中的低溶解性问题，提高了其在眼内环境中的渗透能力和稳定性。实验结果表明，该系统在体外和体内实验中均表现出良好的治疗效果和生物相容性，为未来的临床应用提供了坚实的理论基础和实验支持。