综述：基于纳米材料的免疫治疗策略在神经退行性疾病中的应用

《BMEMat》：Nanomaterial-based immune therapeutic strategies in neurodegenerative diseases

纳米材料通过调节免疫反应抑制神经退行性疾病进展，包括增强抗氧化能力、利用磁响应和光响应特性精准调控免疫细胞功能，以及改善血脑屏障完整性。

　　神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases, NDs）是全球范围内导致残疾和死亡的主要疾病之一，尤其在人口老龄化背景下，其发病率显著上升。这类疾病通常涉及神经元的持续退化和功能障碍，病理机制包括异常蛋白聚集、突触功能受损以及神经网络功能紊乱等。在这些病理过程中，免疫系统的失调被认为是关键因素之一，表现为中枢神经系统（central nervous system, CNS）中固有免疫细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）的过度激活，以及外周免疫细胞（如中性粒细胞、T细胞和B细胞）的异常浸润。这些免疫反应不仅加重了神经炎症，还进一步导致神经元的损伤和死亡，推动了疾病的进展。

近年来，研究人员发现纳米材料（nanomaterials, NMs）在调控神经炎症和缓解NDs进展方面具有巨大的潜力。这类材料因其独特的纳米特性、高生物活性和对外部刺激的响应能力，成为治疗神经退行性疾病的新兴手段。纳米材料可以通过多种方式影响免疫系统，包括抑制固有免疫细胞的过度激活、限制外周免疫细胞的浸润，并促进神经组织的修复。特别是，具有刺激响应性的纳米材料（如酶模拟纳米材料、磁性纳米材料和光学响应性纳米材料）因其可精准调控局部免疫反应的能力，成为开发针对CNS的免疫调节治疗的重要方向。此外，研究还强调了如何优化纳米材料的靶向性和开发基于纳米材料的主动免疫疗法，以满足NDs治疗的临床需求。

纳米材料在免疫调节中的作用主要体现在其对固有免疫和适应性免疫的调控上。对于固有免疫系统，纳米材料可以抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活，减少促炎性细胞因子的释放，并增强其吞噬和降解能力，从而缓解神经退行性疾病的进展。同时，它们还能调节血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）的完整性，防止外周免疫细胞的异常浸润。而对于适应性免疫系统，纳米材料可以影响T细胞和B细胞的功能，如通过调控T细胞分化，减少其对神经组织的攻击性，或者通过调控B细胞的活性，促进抗神经退行性蛋白的抗体生成。这种对免疫系统的多维度调控，为开发更安全有效的治疗策略提供了基础。

酶模拟纳米材料（Nanozymes）是纳米材料中一个重要的研究方向，其通过模拟天然酶的功能，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（POD）和过氧化物酶（CAT），在调控氧化应激和免疫细胞功能方面表现出优异的性能。例如，基于金属氧化物或硫化物的纳米酶可以有效清除活性氧（reactive oxygen species, ROS），从而抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活，减少神经炎症，提高治疗效果。此外，通过优化纳米酶的结构，如调整其价态、增加活性位点或开发复合型纳米酶，可以进一步增强其催化效率和免疫调节能力。例如，二氧化锰纳米酶由于其高锰（IV）价态，表现出比其他形式更强的酶活性，从而更有效地中和ROS，保护免疫细胞免受氧化损伤。

磁性纳米材料（magnetic nanomaterials, SPIONs）则利用其对外部磁场的响应能力，实现对免疫细胞的精准调控。当暴露于外部磁场时，磁性纳米材料可以被引导至特定的免疫细胞，如小胶质细胞或星形胶质细胞，并通过机械刺激影响其功能。例如，通过磁性刺激可以调控小胶质细胞的钙信号，从而抑制其促炎性反应。此外，磁性纳米材料还可以通过磁热效应诱导蛋白变性，促进其被免疫细胞吞噬和降解。这种策略在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和帕金森病（Parkinson's disease, PD）的治疗中显示出良好的应用前景。然而，磁性纳米材料的使用需要严格控制温度，以避免对正常细胞造成热损伤。为此，研究人员提出了“Brezovich准则”来指导磁性纳米材料的临床应用，确保其在安全温度范围内发挥作用。

光学响应性纳米材料（optically responsive nanomaterials）则利用光能转化为热能或电能，从而调控免疫细胞的功能。例如，金纳米颗粒（Au NPs）和铜基纳米材料在近红外光（near-infrared, NIR）照射下可产生光热效应，减少炎症反应并促进神经功能恢复。这类材料的光响应性可以通过调整其形态、尺寸和表面修饰来优化，如纳米星形颗粒比球形颗粒表现出更高的光热效率。此外，通过将光学响应性纳米材料与半导体纳米材料结合，可以拓展其光响应范围，提高其在治疗中的应用效率。例如，通过将二氧化铈纳米材料与光响应纳米结构结合，可以增强其在紫外光和可见光下的光催化性能，从而更广泛地应用于神经退行性疾病的治疗。

尽管纳米材料在免疫调节方面展现出巨大潜力，但其在临床应用中仍面临诸多挑战。其中，安全性问题尤为突出。纳米材料在体内的长期代谢和分布情况，以及其对正常组织的潜在毒性，需要进一步研究。此外，如何实现纳米材料在CNS中的精准靶向也是一个关键难题。由于血脑屏障的存在，传统药物难以有效进入大脑，因此需要开发具有特殊表面修饰的纳米材料，如利用转铁蛋白（transferrin, Tf）作为靶向分子，以增强其在CNS中的渗透能力。同时，针对不同类型的免疫细胞（如小胶质细胞、星形胶质细胞、T细胞和B细胞），需要设计具有特异性靶向能力的纳米材料，以避免对正常细胞的副作用。

在适应性免疫调控方面，纳米材料可以用于开发主动免疫疗法。例如，通过将与NDs相关的病理性蛋白抗原（如Aβ、α-突触核蛋白和Tau蛋白）制成纳米疫苗，可以刺激机体产生特异性抗体，从而清除这些病理性蛋白，减轻神经退行性病变。然而，目前的疫苗策略在免疫原性和持久性方面存在不足，因此，利用纳米材料作为佐剂（adjuvant）或疫苗载体，可能成为解决这些问题的新方向。例如，通过优化纳米材料的表面特性，使其更有效地与抗原结合，从而提高疫苗的免疫原性。

综上所述，纳米材料在神经退行性疾病的治疗中展现出广阔的前景。它们可以通过多种机制调控免疫系统，包括抑制过度激活的免疫细胞、促进其向抗炎表型转化、增强其对病理性蛋白的吞噬和降解能力，以及通过精准靶向和主动免疫策略，提高治疗效果。然而，要实现这些纳米材料的临床转化，仍需解决诸如安全性、靶向性、免疫原性等关键问题。因此，未来的研究应着重于开发更安全、更高效的纳米材料，优化其在CNS中的分布和代谢路径，并探索其在不同类型的神经退行性疾病中的应用潜力。通过这些努力，纳米材料有望成为治疗神经退行性疾病的重要工具，为患者提供更有效的治疗方案。