HLA-B基因的两种不同形式可预测肾移植后BK多瘤病毒的复制情况

《HLA》：HLA-B Leader Dimorphism Predicts BK Polyomavirus Replication After Kidney Transplant

BKPyV和CMV在肾移植后常见，管理受限。本研究分析306例肾移植患者，发现供受者HLA-B领导序列不匹配可降低BKPyV复制风险（OR=0.48），而CMV感染与这些遗传因素无关，主要与临床因素相关。HLA进化分歧（HED）和HLA-B领导序列差异可能为预评估病毒复制风险提供遗传指标。

　　在器官移植领域，尤其是肾移植后，免疫抑制剂的使用虽然有效预防了移植物排斥反应，但也显著增加了患者发生机会性感染的风险。其中，BK多瘤病毒（BKPyV）和巨细胞病毒（CMV）的再激活尤为常见，成为影响移植后患者健康状况和移植物功能的重要因素。这些病毒的再激活不仅与免疫系统的功能状态密切相关，还可能受到遗传因素的影响。本研究聚焦于HLA（人类白细胞抗原）系统的两个关键遗传特征：HLA进化差异（HED）和HLA-B前导序列二态性（HLA-B leader dimorphism），探讨它们是否能够预测BKPyV和CMV在肾移植后的复制风险。

HLA系统是人体免疫系统识别外来抗原的核心机制之一，它通过将病原体的肽片段呈递给T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫效应细胞，从而启动免疫应答。在肾移植过程中，由于供体和受体之间的HLA不匹配，可能会引发免疫系统的过度激活，增加病毒复制的可能性。然而，这种不匹配也可能带来一定的益处，尤其是在控制某些病毒方面。因此，HLA基因型在移植后病毒复制中的作用成为研究的重点。

本研究回顾性分析了2019年至2023年间在阿米恩斯大学医院接受肾移植的306例患者。通过对供体和受体HLA基因型的高分辨率检测，研究者评估了HLA进化差异和HLA-B前导序列二态性在BKPyV和CMV复制中的潜在影响。结果显示，在肾移植后第一年内，有22.5%的受体（69/306）出现了BKPyV可能的肾病（定义为尿液中BKPyV DNA载量超过7 log10 copies/mL或血浆中出现BKPyV DNA），而40.2%的受体（123/306）发生了CMV感染。值得注意的是，BKPyV和CMV同时复制的情况并不罕见，但并未超出随机发生的概率范围。

在单变量分析中，HLA-B前导序列不匹配、受体HLA-B进化差异以及供体HLA-A进化差异被发现与BKPyV复制存在显著关联。进一步的多变量分析显示，供体与受体之间的HLA-B前导序列不匹配是唯一在模型中保持显著性的变量，其保护作用为0.48（p=0.017），表明具有这种不匹配的患者发生BKPyV复制的风险大约是未匹配患者的半数。相比之下，HLA-B前导序列二态性对CMV复制的影响并不显著，这可能意味着在CMV感染中，HLA-B前导序列的作用相对较小，而更多依赖于其他临床因素。

HLA-B前导序列的二态性（即-21M和-21T）在健康人群中已被证实与抗BKPyV免疫反应的效率相关。具体而言，-21T型的HLA-B前导序列似乎更有利于NK细胞的激活，从而增强对BKPyV的免疫控制。然而，在肾移植患者中，这一关联并未完全显现。尽管MT型（即-21M和-21T的组合）在受体中表现出一定的保护作用，但TT型则在BKPyV复制患者中更为常见。这一现象提示我们，虽然HLA-B前导序列二态性可能对BKPyV复制具有一定的预测价值，但其影响可能受到供体和受体HLA相互作用的复杂性所限制。

此外，HLA进化差异（HED）在供体和受体之间的比较中也被发现可能与BKPyV复制风险相关。HED通过衡量同一HLA位点上两个等位基因的序列差异，反映了抗原呈递的多样性。在本研究中，供体HLA-A的HED值与BKPyV复制之间存在一定的关联，但未达到统计学意义上的显著性。而在受体HLA-B的HED值方面，研究者发现其与BKPyV复制之间存在一定的负相关，但这种关联在多变量分析中被调整后不再显著。这可能表明，HED虽然在某些情况下可以作为BKPyV复制的潜在预测因子，但其影响需要在更大的样本量中进一步验证。

值得注意的是，HLA-B前导序列不匹配在肾移植患者中表现出显著的保护作用，尤其是在BKPyV复制方面。这种保护作用可能与NK细胞的活性有关。已有研究表明，HLA-B前导序列的差异可以影响HLA-E的表达水平，而HLA-E在NK细胞的教育过程中起着关键作用。具体而言，携带-21M等位基因的个体表现出较高的HLA-E表达，从而通过抑制性受体CD94:NKG2A促进NK细胞的教育；而-21T等位基因则导致较低的HLA-E表达，使得NK细胞更倾向于通过激活性受体（如KIR）进行识别和反应。因此，HLA-B前导序列不匹配可能通过增强NK细胞和CD8+ T细胞的浸润，提高对BKPyV的清除能力。

然而，HLA-B前导序列不匹配也可能带来一定的副作用，尤其是在移植物耐受方面。在造血干细胞移植中，类似的HLA不匹配已被证实与急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生风险增加相关。这提示我们，HLA-B前导序列不匹配虽然在抗BKPyV免疫中具有积极作用，但同时也可能增强整体的免疫激活，从而增加排斥反应的风险。因此，在肾移植中，如何在抗病毒免疫和移植物耐受之间取得平衡，是未来研究的重要方向。

此外，本研究还发现，HLA进化差异在CMV感染中的作用并不显著。这可能是因为CMV感染的风险更多与受体的预先存在的免疫状态有关。例如，受体的CMV血清学状态（CMV-seropositivity）已被证实是保护性因素，而供体与受体之间的HLA匹配度对CMV感染的影响相对较小。相反，供体和受体的HLA不匹配在某些情况下可能与CMV感染风险增加相关，但这种关联在多变量分析中并未达到显著水平。这表明，在CMV感染的预测中，HLA系统可能不如在BKPyV复制中那样具有决定性作用。

本研究的一个重要发现是，HLA-B前导序列不匹配在肾移植患者中对BKPyV复制具有显著的保护作用。然而，这一结果需要在更大规模的多中心研究中进行验证，以确认其普遍适用性。此外，由于本研究的数据来源于临床常规监测，部分信息可能不够完整，导致某些病例的病毒复制情况未能被准确记录。因此，未来的研究应考虑采用前瞻性设计，以提高数据的准确性和完整性。

在肾移植中，HLA匹配度一直是评估移植物存活率和排斥反应风险的重要指标。然而，本研究的结果表明，HLA-B前导序列的不匹配可能在某些情况下具有额外的抗病毒作用。这为未来移植决策提供了新的视角，即在评估HLA匹配度时，除了传统的HLA等位基因匹配外，还需考虑HLA前导序列的遗传差异。这种差异可能在个体化免疫监测和预防策略中发挥重要作用。

尽管本研究在HLA-B前导序列不匹配与BKPyV复制之间的关系上取得了进展，但其在CMV感染中的作用仍然有限。因此，对于CMV感染的预测，仍然需要依赖于传统的临床风险因素，如受体的血清学状态、供体类型、免疫抑制剂的使用情况等。这提示我们，虽然HLA系统的某些特征可能对BKPyV复制具有预测价值，但在CMV感染的管理中，HLA相关因素的作用可能不如其他临床参数明显。

综上所述，本研究的结果强调了HLA-B前导序列二态性在肾移植后BKPyV复制中的潜在价值。通过分析HLA-B前导序列的匹配情况，可能有助于更准确地评估患者发生BKPyV复制的风险，并据此调整病毒监测和预防策略。然而，由于研究的局限性，例如数据来源的回顾性和HLA基因型预测的误差，未来仍需在更大、更多样化的患者群体中进一步验证这些发现。同时，深入探讨HLA-B前导序列不匹配对NK细胞和CD8+ T细胞活性的影响，以及其在移植后免疫平衡中的具体作用，将是理解其机制的关键。此外，结合HLA-B前导序列与HLA-E、KIR等其他免疫相关基因的分析，可能有助于更全面地揭示抗BKPyV免疫的遗传基础。最终，这些研究结果为肾移植后的免疫监测和个性化治疗策略提供了新的思路和依据。